Bula Aredia

Laboratório

Novartis

Apresentação de Aredia

Infusão intravenosa: fr.-ampola (liof.): 15 mg, 30mg, 60mg ou 90mg. Cada ampola de diluente contém 5 ou 10 ml de água

estéril para injeção.

Aredia – Indicações

Tratamento de condições associadas ao aumento da atividade osteoclástica: metástases ósseas predominantemente líticas e mieloma múltiplo; hipercalcemia induzida por tumor; doença óssea de Paget.Hipersensibilidade conhecida a Aredia ou a outros bisfosfonatos.

Contra-indicações de Aredia

Hipersensibilidade conhecida a Aredia ou a outros bisfosfonatos.

Reações adversas / Efeitos colaterais de Aredia

As reações adversas de Aredia geralmente são leves e transitórias. As reações adversas

mais comuns são hipocalcemia assintomática e febre (um aumento na temperatura corporal

de 1°C a 2°C), que ocorrem tipicamente nas primeiras 48 horas após a infusão. A febre

geralmente desaparece espontaneamente e não requer tratamento. A hipocalcemia

sintomática é rara.

Estimativas de freqüência: freqüente > 10%, ocasional entre > 1% e 10%, rara entre >

0,001% e 1%, casos isolados < 0,001%.

Organismo de modo geral

Freqüentes: febre e sintomas semelhantes aos da gripe, algumas vezes acompanhados de

mal-estar, calafrios, fadiga e rubor.

Reações locais

Ocasionais: reações no local da infusão (dor, vermelhidão, edema, endurecimento, flebite e

tromboflebite).

Sistema musculoesquelético

Ocasionais: dor óssea transitória, artralgia, mialgia e dor generalizada. Rara: câimbra

muscular.

Trato gastrintestinal

Ocasionais: náuseas e vômitos. Raras: anorexia, dores abdominais, diarréia, constipação e

dispepsia. Casos isolados: gastrite.

Sistema nervoso central (SNC)

Ocasionais: cefaléia. Raras: hipocalcemia sintomática (parestesia, tetania ), agitação,

confusão, tontura, insônia, sonolência e letargia. Casos isolados: alucinações visuais e

convulsão.

Sangue

Ocasionais: linfocitopenia. Raras: anemia e leucopenia. Casos isolados: trombocitopenia.

Sistema cardiovascular

Raras: hipotensão e hipertensão. Casos isolados: insuficiência ventricular esquerda

(dispnéia, edema pulmonar), insuficiência cardíaca congestiva (edema) causada por

sobrecarga hídrica.

Sistema renal

Casos isolados: hematúria, insuficiência renal aguda e deterioração de doença renal

preexistente.

Pele

Raras: rash (erupção) cutâneo e prurido.

Órgãos dos sentidos

Casos isolados: conjuntivite, uveíte (irite, iridociclite), esclerite, epiesclerite e xantopsia.

Outros

Raras: reações alérgicas, entre elas reações anafilactóides, broncoespasmo/dispnéia, edema

de Quincke (angioneurótico). Muito raros: choque anafilático. Casos isolados: reativação de

herpes simples e herpes zóster.

Alterações bioquímicas

Freqüentes: hipocalcemia e hipofosfatemia. Ocasionais: hipomagnesemia. Raras:

hiperpotassemia, hipopotassemia e hipernatremia. Casos isolados: testes de função hepática

anormais, aumento da creatinina e da uréia sérica.

Muitas dessas reações adversas podem estar relacionadas à doença de base.

Aredia – Posologia

Instruções para uso e manuseio: O liofilizado nos frascos deve ser primeiramente dissolvido c/ água estéril para injeção, ou seja, 15 mg devem ser completamente dissolvidos c/ 5 ml de água, e as dosagens de 30, 60 e 90 mg c/ 10 ml de água. A água estéril para injeção é fornecida juntamente c/ os frascos de liofilizado. O pH da solução reconstituída é de 6,0 a 7,4. É importante que o pó (liofilizado) seja completamente dissolvido antes que a solução reconstituída seja retirada para diluição. Aredia reconstituído c/ água para injeção é estável por até 24 horas, se mantido à temperatura de 8°C. A solução de infusão preparada a partir da diluição do liofilizado c/ um dos diluentes recomendados deve ser utilizada em 24 horas, contadas a partir do início da diluição do produto, quando armazenado à temperatura ambiente. Descartar a porção não utilizada do produto. A solução reconstituída deve ser diluída em solução de infusão livre de cálcio (por exemplo, cloreto de sódio a 0,9% ou glicose a 5%) antes da administração. Aredia nunca deve ser administrado em bolus (ver Advertências); após o preparo, deve ser infundido vagarosamente. A taxa de infusão não deve exceder a 60 mg/h (1 mg/min) e a concentração de Aredia na solução de infusão não deve exceder a 90 mg/250 ml. Uma dose de 90 mg deve normalmente ser administrada em infusão de 2 horas, em 250 ml de solução de infusão. Entretanto, em pacientes c/ mieloma múltiplo e em pacientes c/ hipercalcemia induzida por tumor, recomenda-se não exceder 90 mg em 500 ml por 4 horas. De modo a minimizar reações no local da infusão, a cânula deve ser inserida cuidadosamente em uma veia relativamente grande. Adultos e idosos: Metástases ósseas predominantemente líticas e mieloma múltiplo: A dose recomendada de Aredia para o tratam. de metástases ósseas predominantemente líticas e mieloma múltiplo é de 90 mg, administrados em infusão única a cada 4 semanas. Em pacientes c/ metástases ósseas que recebem quimioterapia a intervalos de 3 semanas, Aredia 90 mg também pode ser administrado a cada 3 semanas.

Hipercalcemia induzida por tumor: Recomenda-se que os pacientes sejam reidratados c/ solução salina normal, antes ou durante o tratam.. A dose total de Aredia a ser utilizada para um período de tratam. depende dos níveis iniciais de cálcio sérico do paciente. As diretrizes a seguir são derivadas de dados clínicos de valores de cálcio não-corrigidos. Entretanto, doses dentro das variações fornecidas também são aplicáveis para valores de cálcio corrigidos por proteína sérica ou albumina em pacientes reidratados.

A dose total de Aredia pode ser administrada tanto em infusão única como em infusões múltiplas, durante 2 a 4 dias consecutivos. A dose máxima para cada tratam. é de 90 mg, tanto para o tratam. inicial como para os tratamentos subseqüentes. Uma diminuição significativa no cálcio sérico é geralmente observada em 24 a 48 horas após a administração de Aredia, e a normalização é geralmente atingida dentro de 3 a 7 dias. Se a normocalcemia não for atingida dentro desse período, uma dose adicional pode ser administrada. A duração da resposta pode variar de paciente para paciente, e o tratam. pode ser repetido sempre que houver recorrência da hipercalcemia. A experiência clínica até o momento sugere que Aredia pode se tornar menos eficaz à medida que o número de tratamentos aumenta. Doença óssea de Paget: A dose de Aredia total recomendada para um período de tratam. é de 180 a 210 mg. Isto pode ser obtido administrando-se 6 doses unitárias de 30 mg, uma vez por semana (dose total 180 mg), ou administrando-se 3 doses unitárias de 60 mg a cada duas semanas. Se a dose unitária utilizada for de 60 mg, recomenda-se iniciar o tratam. c/ uma dose inicial de 30 mg (dose total 210 mg). O esquema, omitindo-se a dose inicial, pode ser repetido após 6 meses, até a remissão, e quando houver recidiva da doença. Insuficiência renal: Os estudos farmacocinéticos indicam não ser necessário o ajuste de dose em pacientes c/ qualquer grau de insuficiência renal. Entretanto, até que se adquira maior experiência, recomenda-se a velocidade máxima de infusão de 20 mg/h em pacientes c/ insuficiência renal. Crianças: Não há experiência clínica c/ Aredia em crianças.

Aredia – Informações

O pamidronato dissódico, substância ativa de Aredia, é um potente inibidor da reabsorção óssea mediada por osteoclastos. Liga-se fortemente aos cristais de hidroxiapatita, inibindo a formação e a dissolução desses cristais in vitro. A inibição da reabsorção óssea osteoclástica in vivo pode, ao menos em parte, ser causada pela ligação do fármaco ao mineral ósseo (matriz óssea). O pamidronato dissódico inibe o acesso de precursores osteoclásticos para o tecido ósseo e sua subseqüente transformação em osteoclastos maduros c/ atividade de reabsorção óssea. Entretanto, o efeito de anti-reabsorção local e direto do bisfosfonato ligado ao osso parece ser o mecanismo de ação predominante in vitro e in vivo. Estudos experimentais demonstraram que o pamidronato dissódico inibe a osteólise induzida por tumor, quando administrado antes ou no momento da inoculação ou do transplante c/ células tumorais. Alterações bioquímicas, que refletem o efeito inibitório de Aredia na hipercalcemia induzida por tumor são caracterizadas por diminuição do cálcio e do fosfato sérico e, secundariamente, por diminuição da excreção urinária de cálcio, fosfato e hidroxiprolina. A hipercalcemia pode conduzir à depleção do líquido extracelular e à redução na taxa de filtração glomerular (TFG). Pelo controle da hipercalcemia, Aredia melhora a TFG e diminui os níveis elevados de creatinina sérica na maioria dos pacientes. Estudos clínicos em pacientes c/ metástases ósseas predominantemente líticas ou mieloma múltiplo demonstraram que Aredia previne ou retarda eventos relacionados aos ossos (hipercalcemia, fraturas, radioterapia, cirurgia óssea e compressão medular) e reduz a dor óssea. Quando utilizado em combinação c/ tratam. anticâncer padrão, Aredia leva ao retardo na progressão das metástases ósseas. Adicionalmente, metástases ósseas osteolíticas que se demonstraram refratárias à terapia citotóxica e hormonal podem apresentar evidências radiológicas de estabilização da doença ou esclerose. A doença óssea de Paget, que é caracterizada por áreas localizadas de reabsorção e formação óssea aumentadas c/ alteração qualitativa na remodelação óssea, tem boa resposta ao tratam. c/ Aredia. A remissão clínica e bioquímica da doença foi demonstrada por cintilografia óssea, redução na hidroxiprolina urinária e fosfatase alcalina sérica e por melhoria sintomática.

Bula Arelix

Laboratório

Sanofi

Apresentação de Arelix

emb. c/ 20 cáps. de 6 mg.

Arelix – Indicações

É indicado para o tratam. de hipertensão arterial leve a moderada. Na hipertensão grave, Arelix pode ser combinado c/ fármacos anti-hipertensivos não-diuréticos. Também é indicado para promover a excreção de acúmulos anormais de líquidos, visíveis ou inaparentes, aliviar o trabalho do coração em pacientes c/ insuficiência cardíaca e edemas conseqüentes a doenças hepáticas ou renais.

Contra-indicações de Arelix

Hipersensibilidade à piretanida ou aos derivados sulfonamídicos. Arelix não deve ser usado em insuficiência renal c/ anúria, hipopotassemia ou hiponatremia graves, hipovolemia c/ ou sem redução concomitante da pressão arterial, insuficiência hepática associada c/ alterações do estado de consciência.

Advertências

Arelix não deve ser administrado a crianças, pois não há experiência suficiente em

seu uso pediátrico.

Como em todos os pacientes sob terapia salurética, deve-se monitorar o potássio sérico,

a glicemia e a uricemia.

O controle metabólico em diabéticos pode, ocasionalmente, ser prejudicado.

Uso na gravidez de Arelix

Arelix não deve ser usado durante o primeiro trimestre de gravidez. Ainda não há

dados suficientes para determinar a segurança do seu uso nos últimos estágios da

gestação.

Estudos animais mostraram que a piretanida passa para o leite materno. Sendo assim,

Arelix não deve ser administrado a lactantes.

Atenção diabéticos: contém açúcar (119 mg de sacarose/cápsula).

Interações medicamentosas de Arelix

A experiência com outros diuréticos de mecanismo de ação similar sugere que algumas

interações devem ser consideradas:

Pode ocorrer potencialização dos efeitos nefrotóxicos e ototóxicos de alguns antibióticos.

Durante tratamento simultâneo com digitálicos, deve ser lembrado que a deficiência de

potássio e magnésio aumenta a sensibilidade do miocárdio aos digitálicos, podendo ocorrer,

como resultado, arritmias cardíacas.

Quando Arelix for administrado simultaneamente com hormônios que afetem o equilíbrio

eletrolítico (corticosteróides), laxantes ou carbenoxolonas, ou nos casos onde o alcaçuz (erva

medicinal) é freqüentemente consumido, a capacidade desses fármacos provocarem

hipopotassemia deve ser considerada.

O efeito anti-hipertensivo de outros medicamentos pode ser aumentado. A administração

concomitante de um inibidor da ECA pode levar a uma redução da pressão arterial (algumas

vezes progredindo para choque) e/ou comprometimento da função renal (algumas vezes

progredindo para insuficiência renal), especialmente em pacientes que desenvolvem

deficiência de sal e líquidos após terapia diurética.

Em pacientes diabéticos, pode ser necessário um aumento da dose do hipoglicemiante.

O efeito dos salicilatos e relaxantes musculares tipo curare pode ser potencializado, enquanto

que o das aminas vasopressoras (ex.: adrenalina, noradrenalina) pode ser atenuado.

A excreção do lítio por via renal pode ser reduzida, o que pode acarretar aumento dos seus

efeitos cardiotóxicos e neurotóxicos.

Os antiinflamatórios não-esteróides (indometacina, ácido acetilsalicílico) podem atenuar o

efeito diurético da piretanida e até causar insuficiência renal em caso de hipovolemia préexistente.

Reações adversas / Efeitos colaterais de Arelix

Distúrbios gastrintestinais como náusea, vômito, distúrbios digestivos e diarréia

ocorrem em casos raros.

Podem ocorrer reações adversas devido à depleção de água e eletrólitos, especialmente

após tratamento prolongado com doses altas, o que exigirá a correção do equilíbrio

hidroeletrolítico. A perda excessiva de líquido (principalmente decorrente de altas doses)

pode levar à perda de água corpórea (desidratação) e redução do volume sangüíneo

circulante (hipovolemia). Como resultado, pode ocorrer uma pressão sangüínea reduzida

(hipotensão), distúrbios circulatórios quando da posição ereta (distúrbio ortostático de

regulação), bem como secura da boca, cefaléia e outras desordens circulatórias tais

como tontura e alteração visual, especialmente em pessoas idosas. Se a perda de

líquidos causar um aumento na concentração sangüínea (hemoconcentração) pode

ocorrer trombofilia, especialmente em pacientes idosos. Fraqueza muscular generalizada

e câimbras nas pernas são sinais precoces de desequilíbrio eletrolítico.

Quando usado na posologia recomendada, Arelix tem pouco ou nenhum efeito no

balanço de potássio. Entretanto, pode ocorrer depleção de potássio, especialmente

quando a ingestão concomitante de potássio na dieta alimentar é insuficiente ou após

vômitos ou diarréia, bem como quando do uso freqüente de laxantes. Além disso, a

deficiência de potássio decorrente de outras condições como, por exemplo, doenças

hepáticas, do córtex adrenal ou do trato gastrintestinal, pode ser potencializada.

Pode ocorrer depleção de sódio especialmente se a restrição da ingestão de sal for

muito rigorosa. Neste caso, ela pode se manifestar como, por exemplo, câimbras

musculares, perda do apetite, sensação de fraqueza, sonolência, apatia, confusão mental

e vômito.

Arelix pode causar um aumento da excreção de cálcio e magnésio, mas isto,

normalmente, não tem significância clínica. Nos casos onde outros fatores potencializam

essa ação e a depender da dose, uma deficiência clinicamente relevante de cálcio ou

magnésio sangüíneos (hipocalcemia, hipomagnesemia) pode ocorrer. Isto pode se manifestar, por exemplo, na forma de irritabilidade neuromuscular aumentada, tetania e

arritmias cardíacas.

A tolerância à glicose pode ser reduzida em pacientes tratados com Arelix. Em

pacientes diabéticos, isto pode levar à deterioração da condição metabólica; a diabete

que não era previamente evidente (diabetes mellitus latente) pode tornar-se manifesta.

Os níveis séricos de uréia e creatinina podem se elevar durante o tratamento com

Arelix .

A concentração de ácido úrico sangüíneo pode elevar-se durante terapia com Arelix.

Isto pode levar à crise de gota especialmente em pacientes com níveis já elevados de

ácido úrico.

Em todos os pacientes que recebem terapia salurética, os níveis sangüíneos de

potássio, glicose e ácido úrico devem ser acompanhados.

A alcalose metabólica pré-existente (como em pacientes com cirrose hepática

descompensada) pode agravar-se durante tratamento com Arelix.

Durante tratamento com Arelix, pode ocorrer uma sensibilidade aumentada da pele à

luz. Reações alérgicas como, por exemplo, edema e erupções cutâneas tais como

urticária, exantemas e enantemas maculopapulares e eritema multiforme podem ser

vistos em casos raros.

Trombocitopenia, que pode tornar-se manifesta como uma tendência aumentada à

hemorragia ou uma redução no número de células sangüíneas brancas têm sido

observado em casos isolados.

Processos inflamatórios de vasos sangüíneos (vasculites) têm sido observados durante

tratamento com outros diuréticos de alça.

Impotência pode ocorrer em casos raros como resultado da redução da pressão arterial.

Em pacientes com distúrbios na micção ou hipertrofia prostática, os sintomas de

obstrução do fluxo urinário podem ser agravados ou tornar-se manifestos pela primeira

vez.

Em casos isolados, a capacidade de dirigir, atravessar a rua com segurança ou operar

máquinas pode ser prejudicada, especialmente no início do tratamento, quando se está

substituindo outro medicamento anti-hipertensivo ou ainda quando são consumidas

bebidas alcoólicas durante o tratamento com a piretanida.

Arelix – Posologia

A menos que prescrito de modo diferente, as doses recomendadas são: Hipertensão: Nos casos de hipertensão leve a moderada, o tratam. deve ser iniciado c/ 1 a 2 cápsulas por dia. Em função do efeito diurético, a segunda cápsula não deve ser tomada à noite. Para o tratam. de manutenção, a administração diária de uma cápsula de Arelix é geralmente suficiente. Edema: A dose inicial é geralmente uma cápsula por dia. Doses adicionais dependerão da resposta do paciente e da avaliação clínica. A duração do tratam. é determinada pelo médico. As cápsulas devem ser ingeridas inteiras sem mastigar, após o café da manhã ou outra refeição. Durante o tratam. c/ Arelix, os pacientes devem ser orientados para consumir uma dieta rica em potássio e restringir a ingestão de sal a quantidades moderadas.

Superdosagem

Até o presente momento, não foi relatado nenhum sintoma decorrente de superdosagem,

entretanto caso isso ocorra deve ser realizada lavagem gástrica. O paciente deve permanecer

em observação e, se necessário, devem ser implementadas medidas de suporte respiratório e

cardiovascular.

Arelix – Informações

Arelix (piretanida) tem propriedades anti-hipertensiva e diurética. Contém como substância ativa a piretanida numa formulação de liberação lenta. Após uma leve ação inicial, o efeito diurético persiste por um longo período.

Á parte de ser devida ao seu efeito diurético, a ação anti-hipertensiva da piretanida é atribuída à normalização do desequilíbrio eletrolítico celular e, principalmente, à redução na atividade do cálcio livre nas células da musculatura arterial que está elevada em pacientes com hipertensão arterial essencial.

Por esta razão, sabe-se que a contratilidade aumentada ou responsividade dos vasos sangüíneos às aminas endógenas pressoras (ex.: catecolaminas) é reduzida. A diminuição na pressão arterial elevada paralela à atividade do cálcio intracelular (medida nos eritrócitos) após a administração da piretanida dá suporte a tal teoria.

A piretanida também causa um aumento na capacidade venosa mediado pela prostaglandina e independente da diurese, assim tendo o efeito adicional de reduzir o trabalho cardíaco.

A utilização de uma cápsula diariamente possibilita a diminuição da pressão arterial que se inicia lenta e suavemente durante 1 a 2 semanas; o efeito anti-hipertensivo dura cerca de 24 horas, mantendo deste modo, a pressão arterial controlada.

A pronunciada diurese que freqüentemente ocorre nos dias iniciais ao tratamento durante as primeiras horas após a ingestão da cápsula diminui com o decorrer do tratamento.

Bula Ares

Laboratório

União Química

Referência

Ipratrópio

Apresentação de Ares

sol. para inalação: fr. c/ 20ml.

Contra-indicações de Ares

O uso do Brometo de Ipratrópio é contra-indicado em pacientes com história de hipersensibilidade aos componentes da fórmula ou à substâncias atropínicas.

Ares – Posologia

Solução para inalação:

Adulto: 0,250-0,500mg (25-50 gotas ou 1-2ml), a cada 4 a 6 horas.

Crianças menores de 5 anos: a posologia deve ser adaptada à critério médico, sendo que os estudos realizados demonstraram ser a dose adequada de 0,050-0,125 (5 a 13 gotas ou 0,2 a 0,5ml), a cada 4-6 horas.

A solução para inalação deve ser administrada via inalatória por nebulização da solução. Se necessário, diluí-la em 3-5ml de solução salina (cloreto de sódio a 0,9%), utilizando-se oxigênio ou ar comprimido. Ares pode ser combinado com um beta-2-agonista, como o fenoterol, na inalação para tratamento da crise aguda do broncoespasmo.

Bula Arflex

Laboratório

Diffucap

Apresentação de Arflex

retard 200mg cx 6 ou 12 cap retard

Bula Argirol

Laboratório

Allergan

Apresentação de Argirol

Colírio a 10% c/ 5 ml

Argirol – Indicações

Como coadjuvante na profilaxia da otftalmia dos recém-nascidos. Tratamento alternativo das conjuntivites.

Argirol – Posologia

Instilar 1 gota no saco conjuntival, 3 a 4 vezes por dia, ou a critério médico.

Argirol – Informações

Argirol contém Vitelinato de prata a 10% na forma de colírio estéril para uso tópico oftálmico.

É um derivado proteínico de ação antibacteriana, que contém baixa concentração de íons prata livres, sendo, por isso, menos irritante para os tecidos oculares.

Bula Aricilina

Laboratório

Ariston

Apresentação de Aricilina

Embalagens contendo 50 frascos-ampola de 5.000.000UI

Bula Arifenicol

Laboratório

Ariston

Referência

Cloranfenicol Drágeas, Xarope e Injetável

Apresentação de Arifenicol

Pó para sol. inj.: emb. c/ 1 ou 50 fr.-amp. + diluente. (cada um c/ 1000mg)

Arifenicol – Indicações

Infecções por Haemophilus influenzae, principalmente tipo B: meningites, septicemia,
otites, pneumonias, epiglotites, artrites, osteomielites, etc.
Febre tifóide e salmoneloses invasivas (inclusive osteomielite e sepsis).
Abscessos cerebrais por Bacteroides fragilis e outros microorganismos sensíveis.
Meningites bacterianas causadas por Streptococcus ou Meningococcus, em pacientes
alérgicos à penicilina.
Ricketsioses.
Infecções por Pseudomonas pseudomallei.
Infecções intra-abdominais (principalmente por microrganismos anaeróbicos).
Outras indicações:
actinomicose,antrax,brucelose,treponematoses, peste, sinusites, otite crônica supurativa.
Entretanto, o cloranfenicol deve ser reservado para infecções graves, nas quais outros
antibióticos menos tóxicos são ineficazes ou contra-indicados. O cloranfenicol não é
indicado para uso profilático de infecções.

Contra-indicações de Arifenicol

É contra-indicado em pacientes alérgicos ao cloranfenicol ou derivados, em portadores de depressão medular, nas discrasias sangüíneas ou insuficiência hepática.
Em recém-nascidos e prematuros a concentração sérica deve ser monitorizada. Não deve ser usado na gravidez, principalmente nas últimas semanas, pelo risco de síndrome cinzenta do recém-nascido.
Pacientes utilizando medicamentos antineoplásicos ou radioterapia devem evitar o uso de cloranfenicol, devido ao risco de depressão medular.

Advertências

O uso de cloranfenicol deve ser evitado em pacientes com anemia, sangramentos, doenças
hepáticas ou renais.
Evitar o uso concomitante com fármacos depressores da medula óssea, alfentanil,
hidantoína, fenobarbital, antidiabéticos orais, eritromicina, lincomicinas e com radioterapia.
Evitar o uso durante imunizações ativas.
O uso de cloranfenicol pode provocar aumento da incidência de infecções dentárias,
cicatrização lenta e sangramento gengival. Pacientes com deficiência de G-6-PD podem ter
crises hemolíticas com o uso do medicamento.
Pacientes com porfiria têm o risco de crises aumentado.
O cloranfenicol pode provocar depressão da medula óssea, nem sempre reversível. O risco
da depressão medular é maior com tratamentos prolongados, por isso o uso deste
medicamento não deve ultrapassar a dez dias. Quando são necessários tratamentos mais
longos, exames periódicos de controle hematológicos devem ser realizados.
Toxicidade
Não há estudos confirmando a ausência de efeitos mutagênicos, carcinogênicos ou
teratogênicos no ser humano. Por isso, apesar da ausência de relatos comprovando a ligação
do uso do fármaco com tais efeitos, não se recomenda o uso durante a gravidez.
O principal efeito tóxico do cloranfenicol ocorre na medula óssea, provocando duas
alterações: depressão da medula óssea e anemia aplástica. A primeira é provocada pela
interferência do fármaco na síntese protéica das células medulares e a segunda tem causa
desconhecida. A depressão medular é reversível com a suspensão do fármaco e é dose
dependente (em adultos ocorre em pacientes que recebem 4 g ou mais por dia ou com nível
sérico acima de 30 microgramas por mL). A aplasia é idiossincrásica, embora bastante rara,
é geralmente fatal.
Pode ocorrer neurite óptica em tratamentos prolongados. Diminuição da acuidade visual
pode ocorrer, mas é reversível. Neurite periférica, cefaléia, confusão mental, oftalmoplegia,
náuseas, vômitos, diarréia, glossite, estomatite e hipersensibilidade são raros.
O cloranfenicol pode provocar diminuição da síntese de vitamina K, o que poderia causar
sangramento quando o seu uso é prolongado.

Uso na gravidez de Arifenicol

Não é recomendável a utilização de cloranfenicol durante a gravidez, apesar de nunca terem
sido relatados defeitos teratogênicos relacionados com seu uso. Nas últimas semanas de
gestação, a passagem do cloranfenicol para o feto pode levar ao aparecimento da síndrome
cinzenta do recém-nascido.
Categoria de risco na gravidez: categoria C
ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES
GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA OU DO CIRURGIÃO-DENTISTA.
Usa na amamentação
O cloranfenicol passa para o leite materno, podendo provocar depressão medular ou
síndrome cinzenta do recém-nascido.

Interações medicamentosas de Arifenicol

Álcool: pode ocorrer reações semelhantes ao dissulfiram.
Antiepiléticos (fenobarbital e hidantoína): podem diminuir a concentração sérica de
cloranfenicol. Além disso, a inibição do sistema citocromo P-450 pelo cloranfenicol pode
diminuir o metabolismo do fenobarbital e da hidantoína, elevando os níveis séricos destes
fármacos.
Varfarina: mesma interação que com fenobarbital.
Piridoxina: o cloranfenicol aumenta a excreção renal da piridoxina.
Vitamina B12: o cloranfenicol pode reduzir o efeito hematológico da vitamina B12.
Alfentanil: diminui o clearence, com acúmulo sérico.
Antidiabéticos orais: o cloranfenicol pode inibir o metabolismo hepático destes
fármacos, aumentando seus efeitos.
Eritromicinas e lincomicinas: o cloranfenicol compete com ambos na ligação com a
subunidade 50S dos ribossomos bacterianos, antagonizando seus efeitos; deve-se evitar o
uso concomitante.
Ativadores de enzimas hepáticas (rifampicina, fenobarbital, etc): aumentam a
degradação de cloranfenicol.
Penicilinas: pode haver diminuição da ação bactericida das penicilinas.
Interferência em exames laboratoriais
O cloranfenicol pode causar falsos resultados positivos de glicosúria. O teste de
Bartiromide é alterado, pois o cloranfenicol provoca aumento da quantidade de PABA
recuperada.

Reações adversas / Efeitos colaterais de Arifenicol

# Reações hematológicas: Depressão medular dose dependente mais comumente observada quando as concentrações séricas ultrapassam 25 microgramas por ml; esta afecção é geralmente reversível com a suspensão do fármaco. A anemia aplástica é uma reação idiossincrática grave que ocorre em 1 a cada 25.000 a 40.000 pacientes tratados com cloranfenicol; não tem relação com a dose ou duração do tratamento, a maioria dos casos está relacionada ao uso oral e seu aparecimento ocorre em geral várias semanas ou meses após o uso do fármaco. Foram descritos casos raros de leucemia após anemia aplástica provocada pelo cloranfenicol, porém essa correlação não está ainda totalmente definida.
# Síndrome cinzenta do recém-nascido: é caracterizada por distensão abdominal, vômitos, flacidez, cianose, colapso circulatório e morte; provavelmente ocorre por acúmulo sérico do fármaco pela incapacidade do neonato em conjugar e eliminar o cloranfenicol.
Se o uso em recém-nascidos é necessário, a dose deve ser de 25 mg/kg/dia e o nível sérico monitorizado. Adultos com ingestão acidental de doses muito elevadas podem apresentar esta reação.
# Neurite óptica ocorre raramente com o uso prolongado, a diminuição da acuidade visual é em geral reversível.
# Outros sintomas neurológicos raros: neurite periférica, cefaléia, depressão, oftalmoplegia e confusão mental.
# Reações de hipersensibilidade são raras.
# Reações gastrintestinais como diarréia, náuseas, vômitos, glossite e estomatite são pouco freqüentes e sem gravidade.

Arifenicol – Posologia

A administração deve ser feita por via endovenosa, dividida em 4 doses ou administração a cada 6 horas.
Adultos: 50 mg de cloranfenicol base por quilo de peso por dia. A dose máxima para adultos é de 4 g/dia. Em infecções graves, assim como em meningites, a dose pode chegar a 100 mg/kg/dia.
Crianças: 50 mg (base) por quilo de peso por dia; em prematuros e recém-nascidos com menos de 2 semanas de vida a dose é de 25 mg (base) por quilo de peso por dia.
A concentração sérica para a via parenteral, deve ser mantida entre 10 a 25 microgramas por ml.
A injeção endovenosa deve ser lenta, nunca em menos de 1 minuto.

Características farmacológicas

O cloranfenicol foi isolado de culturas de Streptomyces venezuelae em 1947, o
cloranfenicol atualmente é produzido sinteticamente. Age, principalmente, como
bacteriostático, interferindo na síntese protéica bacteriana. Seu espectro de ação é bastante
próximo ao das tetraciclinas e inclui bactérias gram-positivas e gram-negativas, ricketsias e
clamídias. As principais indicações de uso são em infecções causadas por Haemophilus
influenzae, Salmonella typhi e Bacteroides fragilis.
O cloranfenicol inibe a síntese protéica nas bactérias e, em menor grau, nas células
eucarióticas. O fármaco penetra rápido nas células bacterianas, provavelmente por difusão
facilitada. O cloranfenicol atua primariamente através de sua ligação reversível com a
subunidade ribossômica 50S (próximo ao local de ação dos antibióticos macrolídeos e da
clindamicina, que ele inibe competitivamente). Embora a ligação do tRNA ao local de
reconhecimento do códon na subunidade 30S do ribossoma não seja atingida, o fármaco
parece impedir a ligação da extremidade contendo aminoácido do aminoacil tRNA ao local
aceptor na subunidade ribossômica 50S. A interação entre a peptidiltransferase e seu
substrato aminoácido não pode ocorrer, havendo inibição da formação de ligação peptídica.
O cloranfenicol também pode inibir a síntese de proteína mitocondrial nas células de
mamíferos, talvez pelo fato de os ribossomas mitocôndrias assemelharem-se mais aos
ribossomas bacterianos (ambos são 70S) do que aos ribossomos citoplasmáticos de 80S das
células de mamíferos. A peptidiltransferase dos ribossomas mitocondriais, mas não dos
ribossomas citoplasmáticos, é sensível à ação inibitória do cloranfenicol. As células
eritropoiéticas dos mamíferos parecem ser particularmente sensíveis ao fármaco.

Resultados de eficácia

Meningite bacteriana: O tratamento com cloranfenicol traz excelentes resultados na
meningite causada por H. Influenzae, que são iguais ou superiores aos obtidos com
ampilicina1,2. Embora seja bacteriostático contra a maioria dos microrganismos, o
cloranfenicol é bactericida para muitos patógenos meníngeos, como H. Influenzae3.
Infecções por anaeróbios: O cloranfenicol é muito eficaz contra a maioria das bactérias
anaeróbicas, incluindo Bacteroides spp. Mostra-se eficaz no tratamento de infecções intra-
abdominais ou abscessos cerebrais graves, que são comumente causados por
microrganismos anaeróbicos. Todavia, dispõe-se de numerosos agentes alternativos
igualmente eficazes e menos tóxicos de modo que o cloranfenicol raramente está indicado
nessa condicão4.

Modo de usar

Para a reconstituição da solução do frasco-ampola de Arifenicol®, são necessários 5 mL de
água para injeção. Para a completa homogeneização da solução, recomenda-se agitar o
frasco-ampola vigorosamente antes de retirar a dose a ser injetada.

Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Pacientes diabéticos
Devem ser advertidos que o cloranfenicol pode provocar falsas reações positivas de
glicosúria.
Insuficiência renal ou hepática
O uso de cloranfenicol deve ser evitado em pacientes com doenças hepáticas ou renais.
Caso seja necessária a utilização nesses pacientes as doses de cloranfenicol devem ser
reduzidas.
Recém-nascidos
Em recém-nascidos, o cloranfenicol só deve ser utilizado se não houver outra alternativa de
antibioticoterapia; quando usado, a dose deve ser de 25/mg/kg/dia e o nível sérico
monitorizado, não devendo ultrapassar 50 microgramas/mL.

Armazenagem

Arifenicol® (cloranfenicol) deve ser mantido em sua embalagem original, evitar calor
excessivo (temperatura superior a 40ºC) e proteger da umidade.

Arifenicol – Informações

COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
O cloranfenicol é um antibiótico que age inibindo a síntese protéica nas bactérias e atua
principalmente como bacteriostático.
POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?
O produto está indicado em infecções causadas por microrganismos sensíveis ao
cloranfenicol.
Contra-indicações
Arifenicol® é contra-indicado em casos de alergia ao cloranfenicol ou derivados, em
portadores de depressão medular, nas discrasias sangüíneas ou insuficiência hepática.
É contra-indicado em casos de insuficiência renal.
Crianças são mais sensíveis à toxicidade do cloranfenicol, principalmente recém-nascidos.
Advertências
O cloranfenicol deve ser reservado para infecções graves nas quais outros antibióticos
menos tóxicos são ineficazes ou contra-indicados.
O tratamento com Arifenicol® deve ser individual e não adaptável a outra pessoa, pois,
ainda que os sintomas apresentados sejam iguais, o tipo de infecção pode ser diferente, logo
a medicação não apresentará a ação esperada, podendo causar danos a saúde. Arifenicol®
deve ser administrado somente por profissionais de saúde.
Deve-se ficar atendo a sintomas como palidez, dor de garganta, febre, sangramento,
anemia, fraqueza e mal estar.
Gravidez e amamentação
Não é recomendável a utilização de cloranfenicol durante a gravidez. Nas últimas semanas
de gestação, a passagem do cloranfenicol para o feto pode levar ao aparecimento da
síndrome cinzenta do recém-nascido.
O cloranfenicol passa para o leite materno, podendo provocar depressão medular ou
síndrome cinzenta do recém-nascido. Assim, mães que amamentam não devem ingerir o
produto.
ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES
GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA OU DO CIRURGIÃO-DENTISTA.
Crianças são mais sensíveis à toxicidade do cloranfenicol, principalmente recém-nascidos.
Em recém-nascidos, o cloranfenicol só deve ser utilizado se não houver outra alternativa de
antibioticoterapia.
Observar se apresentam vômitos, respiração irregular, palidez e temperatura baixa.
Insuficiência renal ou hepática
O uso de cloranfenicol deve ser evitado em pacientes com doenças hepáticas ou renais.
Precauções
Ver advertências.
Interações medicamentosas
Informe seu médico se estiver ingerindo fármacos como anticancerígenos,
?
antitireoideanos, anticonvulsivantes ou outros antibióticos.
Interferência em exames laboratoriais
O cloranfenicol pode causar falsos resultados positivos de presença de glicose na urina.
INFORME AO MÉDICO O APARECIMENTO DE REAÇÕES INDESEJÁVEIS.
INFORME AO SEU MÉDICO SE VOCÊ ESTÁ FAZENDO USO DE ALGUM
OUTRO MEDICAMENTO.
NÃO USE MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE
SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.
Dosagem
Arifenicol® deve ser administrado por um profissional de saúde por via intravenosa.
Arifenicol® é apresentado como um pó, portanto, deve ser diluído e dissolvido antes da
administração. Isto deve ser feito pelo profissional de saúde.
A administração deve ser feita por via intravenosa, dividido em 4 doses diárias a intervalos
de 6 horas.
Adultos: 5 mg de cloranfenicol base por quilo de peso por dia. A dose máxima para adultos
é de 4 g/dia. Em infecções graves, assim como em meningites, a dose pode chegar a 100
mg/kg/dia.
Crianças: 50 mg (base) por quilo de peso por dia; em prematuros e recém-nascidos com
menos de 2 semanas de vida a dose é de 25 mg (base) por quilo de peso por dia.
SIGA A ORIENTAÇÃO DE SEU MÉDICO, RESPEITANDO SEMPRE OS
HORÁRIOS, AS DOSES E A DURAÇÃO DO TRATAMENTO.
NÃO INTERROMPA O TRATAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU
MÉDICO.
NÃO USE O MEDICAMENTO COM O PRAZO DE VALIDADE VENCIDO.
ANTES DE USAR OBSERVE O ASPECTO DO MEDICAMENTO.
QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?
Síndrome cinzenta do recém-nascido: é caracterizada por distensão abdominal, vômitos,
?
flacidez, cianose, colapso circulatório e morte; provavelmente ocorre por acúmulo sérico do
fármaco pela incapacidade do neonato em conjugar e eliminar o cloranfenicol. Adultos com
ingestão acidental de doses muito elevadas podem apresentar esta reação.
Neurite óptica ocorre raramente com o uso prolongado, a diminuição da acuidade
visual, em geral, é reversível.
Outros sintomas neurológicos raros: neurite periférica,cefaléia,depressão,
oftalmoplegia e confusão mental.
Reações de hipersensibilidade são raras.
Reações gastrintestinais como diarréia, náusea, vômitos, glossite e estomatite são pouco
freqüentes e sem gravidade.
O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE
MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ?
Não existe antídoto e o tratamento consiste na manutenção e diálise peritoneal para
eliminação do fármaco.
Procure socorro médico ou a emergência hospitalar mais próxima o mais rápido possível.

Bula Arimidex

Laboratório

Astrazeneca

Apresentação de Arimidex

emb. c/ 28 de 1 mg.

Arimidex – Indicações

Tratamento do câncer de mama inicial em mulheres na pós-menopausa.

Os benefícios do tramento com Arimidex foram observados em pacientes com tumores receptor hormonal positivos.

Redução da incidência de câncer de mama contralateral em pacientes recebendo Arimidex como tratamento adjuvante para câncer de mama inicial.

Tratamento do câncer de mama avançado em mulheres na pós-menopausa.

Contra-indicações de Arimidex

Arimidex é contra-indicado:

- durante a gestação ou lactação.

- pacientes com hipersensibilidade ao anastrozol ou aos outros componentes da fórmula.

Advertências

Não se recomenda o uso de Arimidex em crianças porque a segurança e a eficácia não estão bem estabelecidas neste grupo de pacientes.

Arimidex não foi investigado em pacientes com insuficiência renal ou hepática severa. O risco/benefício potencial para tais pacientes deve ser cuidadosamente avaliado antes da administração de Arimidex.

Como Arimidex diminui os níveis de estrogênio circulante ele pode causar uma redução na densidade mineral óssea e como uma possível consequência, o aumento do risco de fraturas.

Uso na gravidez de Arimidex

Arimidex é contra-indicado durante a gravidez e lactação.

Interações medicamentosas de Arimidex

Os estudos de interação clínica com antipirina e cimetidina indicam que é improvável que a administração concomitante de Arimidex e outras drogas resulte em interações medicamentosas clinicamente significativas mediadas pelo citocromo P450.

Uma revisão da base de dados dos estudos clínicos sobre segurança não revelou evidências de interações clinicamente significativas em pacientes tratadas com Arimidex que também receberam outras drogas geralmente prescritas. Não ocorreram interações clinicamente significativas com bifosfonatos.

Tamoxifeno e/ou outros tratamentos com estrogênio não devem ser administrados concomitantemente com Arimidex, porque eles podem diminuir sua ação farmacológica.

Reações adversas / Efeitos colaterais de Arimidex

Arimidex geralmente é bem tolerado. As reações adversas têm sido leves a moderadas, com poucas suspensões de tratamento por reações indesejáveis. As reações observadas são:

Incidência Sistema Reação Adversa

Muito comuns (? 10%) Vascular rubores **

Comuns (? 1% e < 10%) Geral astenia **

Musculoesquelética, tecido conjuntivo e ósseo dor nas articulações / enrijecimento **

Sistema reprodutor e mama secura vaginal **

Pele e tecido subcutâneo adelgaçamento do cabelo **

rash **

Gastrointestinal náusea, diarréia **

Sistema nervoso cefaléia **

Raras (? 0,1% e < 1%) Sistema reprodutor e mama sangramento vaginal *

Metabolismo e nutrição anorexia **

hipercolesterolemia **

Gastrointestinal vômito **

Sistema nervoso sonolência **

Muito raras (< 0,01%) Pele e tecido subcutâneo eritema multiforme

Síndrome de Stevens-Johnson

**As reações adversas foram principalmente leves ou moderadas, exceto a anorexia que foi leve.

* Após mudarem de um tratamento hormonal para tratamento com Arimidex, foi relatado pouco frequentemente e durante as primeiras semanas, sangramento vaginal principalmente nas pacientes com câncer de mama avançado. Se o sangramento persistir, uma avaliação adicional deve ser considerada.

Raramente foi relatada elevação de gama-GT e de fosfatase alcalina (>= 0,1% e < 1%) . Não se estabeleceu uma relação causal para essas alterações.

Arimidex – Posologia

Adultos (incluindo idosas): 1 mg por via oral uma vez ao dia.

Crianças: O uso de Arimidex em crianças não é recomendado.

Insuficiência renal: Não se recomenda nenhuma alteração posológica (Vide item Precauções e Advertências).

Insuficiência hepática: Não se recomenda nenhuma alteração posológica (Vide item Precauções e Advertências).

Superdosagem

A experiência clínica com a superdosagem acidental de Arimidex é limitada. Não existem relatos onde o paciente tenha tomado dose superior a 60 mg. Não foram observados efeitos tóxicos nem efeitos adversos clinicamente relevantes.

Toxicidade aguda foi observada em animais com dose superior a 45 mg/kg (equivalente a 2,7 g). Foram realizados estudos clínicos com várias doses de Arimidex: até 60 mg em dose única, administrada a voluntários normais do sexo masculino, e até 10 mg por dia, administrados a mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado. Essas doses foram bem toleradas. Não foi estabelecida uma dose única de Arimidex que resulte em sintomas que ponham a vida em risco.

Não existe nenhum antídoto específico contra a superdosagem e o tratamento deve ser sintomático. No tratamento de uma superdosagem, deve-se considerar a possibilidade de que múltiplos agentes possam ter sido tomados. Pode-se induzir o vômito, se o paciente estiver desperto. A diálise pode ser útil, porque Arimidex não apresenta uma elevada ligação às proteínas. Estão indicadas medidas gerais de suporte, incluindo a monitorização freqüente dos sinais vitais e a observação estreita do paciente.

Arimidex – Informações

Arimidex é um potente inibidor não-hormonal da aromatase e altamente seletivo. Em mulheres na pós-menopausa, o estradiol é produzido primariamente a partir da conversão da androstenediona em estrona através do complexo enzimático aromatase nos tecidos periféricos. Subsequentemente, a estrona é convertida em estradiol. Foi demonstrado que a redução dos níveis de estradiol circulante produz um efeito benéfico em mulheres com câncer de mama. Nas mulheres na pós-menopausa, Arimidex em dose diária de 1 mg, produziu supressão do estradiol superior a 80%, usando-se um método altamente sensível.

Arimidex não possui atividade progestagênica, androgênica ou estrogênica.

Doses diárias de Arimidex de até 10 mg não possuem nenhum efeito na secreção de cortisol ou de aldosterona medida antes ou depois do teste de provocação com ACTH padronizado. Por essa razão, não é necessário administrar suplementos corticóides.

Um programa extenso de estudos clínicos de Fase III mostrou que Arimidex é um tratamento eficaz do câncer de mama inicial e do câncer de mama avançado, adequado para terapia endócrina, em mulheres na pós-menopausa.

Tratamento adjuvante primário no câncer de mama inicial

Em um estudo amplo de Fase III, conduzido em 9366 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama operável tratadas por 5 anos, foi demonstrado que Arimidex é estatisticamente superior ao tamoxifeno quanto à sobrevida livre de doença. Uma maior magnitude dos benefícios foi observada para sobrevida livre de doença a favor de Arimidex vs tamoxifeno na população receptor hormonal positiva prospectivamente definida.

Arimidex foi estatisticamente superior ao tamoxifeno em relação ao tempo até a recorrência. A diferença foi de maior magnitude que a sobrevida livre de doença para ambas as populações de Intensão de Tratamento (IDT) e receptor hormonal positiva.

Arimidex foi estatisticamente superior ao tamoxifeno em termos de tempo até a recorrência a distância. Existe também uma tendência numérica a favor do Arimidex para sobrevida livre de doença a distância.

A incidência de câncer de mama contralateral foi estatisticamente reduzida para Arimidex comparado com tamoxifeno.

O benefício da sobrevida global para tamoxifeno foi mantido com Arimidex. Uma análise adicional do tempo até o óbito após a recorrência mostrou uma tendência numérica em favor de Arimidex comparada com tamoxifeno.

Em geral Arimidex foi bem tolerado. Os eventos adversos a seguir foram independentes da causalidade. Pacientes recebendo Arimidex tiveram uma diminuição dos fogachos, sangramento vaginal, corrimento vaginal, câncer endometrial, eventos venosos tromboembólicos e eventos cerebrovasculares isquêmicos comparados com pacientes que receberam tamoxifeno. Pacientes recebendo Arimidex tiveram um aumento nas desordens articulares (incluindo artrites, artroses e artralgia) e fraturas comparadas com pacientes recebendo tamoxifeno. Uma taxa de fratura de 22 para 1000 pacientes por ano foi observada com Arimidex e 15 para 1000 pacientes por ano com o grupo de tamoxifeno em um seguimento mediano de 68 meses. A taxa de fraturas para Arimidex foi menor que a média de fraturas reportadas na população pós-menopáusica de idade semelhante. A combinação de Arimidex e tamoxifeno não demonstrou benefício em relação a eficácia em comparação com tamoxifeno em todas as pacientes como também na população receptor hormonal positiva. Este braço de tratamento foi descontinuado do estudo.

Tratamento adjuvante do câncer de mama inicial para pacientes em tratamento com tamoxifeno

Em um estudo de fase III (ABCSG 8), conduzido em 2579 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama inicial receptor hormonal positivo, as pacientes que estavam em tratamento adjuvante com tamoxifeno tiveram uma sobrevida livre de doença superior quando substituíram o tratamento para Arimidex comparado com as que permaneceram com tamoxifeno.

Tempo para qualquer recorrência, tempo para recorrência local ou recorrência a distância e tempo até a recorrência a distância, confirmaram uma vantagem estatística para o Arimidex, consistente com os resultados de sobrevida livre de doença. A incidência de câncer de mama contra-lateral foi menor nos dois braços de tratamento, com uma vantagem numérica para Arimidex. A sobrevida global foi similar para os dois grupos de tratamento.

Outros dois estudos similares (GABG/ARNO95 e ITA) com Arimidex, assim como a análise combinada do ABCSG 8 e GABG/ARNO 95, suportam estes resultados.

O perfil de segurança de Arimidex nestes três estudos foi consistente com o perfil de segurança conhecido estabelecido em mulheres na pós-menopausa com câncer de mana inicial receptor hormonal positivo.

Bula Aripiprazol

Referência

Abilify (Bristol)

Apresentação de Aripiprazol

ABILIFY comprimidos é apresentado na concentração de 10 mg, em embalagens contendo 10 comprimidos, nas concentrações de 15 mg ou 20 mg, em embalagens contendo 10 ou 30 comprimidos ou na concentração de 30 mg em embalagens contendo 30 comprimidos.

Cada comprimido contém 10 mg ou 15 mg ou 20 mg ou 30 mg de Aripiprazol, respectivamente.

ABILIFY comprimidos contém os seguintes ingredientes inativos: lactose, amido de milho, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, estearato de magnésio. ABILIFY contém ainda os corantes: ABILIFY 10 mg e 30 mg: óxido de ferro vermelho e ABILIFY 15 mg: óxido de ferro amarelo.

Aripiprazol – Indicações

ABILIFY é indicado para o tratamento de episódios agudos de esquizofrenia e manutenção da melhora clínica durante o tratamento continuado.

ABILIFY também é indicado no tratamento de episódios agudos de mania associados ao Transtorno Bipolar tipo I e para o tratamento de continuação (prevenção de recidivas) em pacientes com transtorno bipolar tipo I que recentemente apresentaram episódios maníacos ou mistos.

Contra-indicações de Aripiprazol

ABILIFY é contra-indicado a pacientes com hipersensibilidade ao Aripiprazol ou a qualquer outra substância da fórmula.

Advertências

Durante o tratamento antipsicótico, a melhora da condição clínica do paciente pode levar dias ou algumas semanas. Os pacientes devem ser rigorosamente monitorados durante este período.

Aumento da Mortalidade em Pacientes Idosos com Psicose associada à Demência

Pacientes idosos com psicose associada à demência, tratados com drogas antipsicóticas atípicas, incluindo Aripiprazol, apresentaram um aumento do risco de morte quando comparados ao placebo. Análise de 17 estudos controlados com placebo (duração modal de 10 semanas) nestes pacientes revelou um risco de morte nos pacientes tratados com drogas entre 1,6 a 1,7 vezes maior que nos pacientes tratados com placebo. Embora as causas de morte tenham sido variadas, a maioria dos casos de morte pareceu ser de origem cardiovascular (ex. falência cardíaca, morte súbita) ou infecciosa (ex. pneumonia). ABILIFY (Aripiprazol) não está aprovado para tratamento em pacientes com psicose associada à demência.

Eventos Adversos Cerebrovasculares, Incluindo AVC, em Pacientes Idosos com Psicose associada à Demência

Em três estudos clínicos de Aripiprazol controlados por placebo em pacientes idosos com psicose associada à Doença de Alzheimer, foram relatados eventos adversos cerebrovasculares (por exemplo, AVC, ataque isquêmico transitório), incluindo mortes (média de idade: 84 anos; variação: 78 a 88 anos). De forma geral, 1,3% dos pacientes tratados com Aripiprazol tiveram eventos adversos cardiovasculares quando comparados com 0,6% dos pacientes tratados com placebo nestes estudos. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Entretanto, em um destes estudos, de dose fixa, houve uma relação dose resposta significativa para eventos adversos cerebrovasculares em pacientes tratados com Aripiprazol. ABILIFY não é aprovado para o tratamento de psicose relacionada à demência.

Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM)

A Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM) é um complexo de sintomas potencialmente fatal, que tem sido relatado em associação à administração de drogas antipsicóticas, incluindo Aripiprazol. As manifestações clínicas de SNM são hipertermia, rigidez muscular, alteração do estado mental e evidência de instabilidade autonômica (pulso ou pressão arterial alterados, taquicardia, diaforese e arritmia cardíaca). Sinais adicionais podem incluir elevação da creatinofosfoquinase (CPK), mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda.

Se um paciente desenvolver sinais e sintomas indicativos de SNM, ou apresentar febre alta inexplicável sem manifestações clínicas adicionais de SNM, todas as drogas antipsicóticas, incluindo ABILIFY devem ser descontinuadas. Se um paciente requerer tratamento com droga antipsicótica após recuperação de SNM, a reintrodução da terapia medicamentosa deve ser cuidadosamente avaliada e o paciente deve ser cuidadosamente monitorizado, já que o reaparecimento de SNM já foi relatado.

Discinesia Tardia

Esta síndrome caracterizada por movimentos discinéticos involuntários e irreversíveis e pode se desenvolver em pacientes tratados com drogas antipsicóticas. Embora a prevalência da síndrome pareça ser maior entre indivíduos idosos, especialmente mulheres idosas, é impossível se basear em estimativas de prevalência para predizer, na introdução do tratamento antipsicótico, quais pacientes são mais propensos a desenvolver a síndrome. É desconhecido se medicamentos antipsicóticos diferem quanto ao potencial de causar discinesia tardia.

Acredita-se que o risco de se desenvolver discinesia tardia e a probabilidade de que isto se torne irreversível aumentem com a duração do tratamento e com a dose total acumulada de drogas antipsicóticas administradas ao paciente. Entretanto, a síndrome pode se desenvolver, ainda que de modo muito menos freqüente, após períodos de tratamento relativamente curtos com doses baixas.

Não há tratamento conhecido para casos estabelecidos de discinesia tardia, embora a síndrome possa diminuir parcial ou completamente se o tratamento antipsicótico for retirado. Entretanto, o próprio tratamento antipsicótico pode suprimir total ou parcialmente os sinais e sintomas da síndrome e, portanto, é possível que mascare o processo subjacente. O efeito que esta supressão sintomática tem ao longo do curso da síndrome é desconhecido.

Dadas estas considerações, ABILIFY deve ser prescrito de modo que seja mais provável minimizar a ocorrência de discinesia tardia. Em pacientes, que de fato, requeiram tratamento crônico, a menor dose e a menor duração de tratamento que produzam uma resposta clínica adequada devem ser buscadas, e a necessidade de tratamento contínuo deve ser reavaliada periodicamente.

Se sinais e sintomas de discinesia tardia aparecerem em um paciente em uso de ABILIFY, deve-se considerar redução da dose ou a retirada da droga. Estes sintomas podem temporariamente piorar ou até mesmo reaparecer após a retirada do tratamento. Entretanto, alguns pacientes podem necessitar de tratamento com ABILIFY a despeito da presença desta síndrome.

Hiperglicemia e Diabetes Mellitus

Hiperglicemia, em alguns casos extrema e associada a cetoacidose, coma hiperosmolar ou morte foi relatada em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos. Houve poucos relatos de hiperglicemia em pacientes tratados com ABILIFY. Embora menos pacientes tenham sido tratados com ABILIFY, não é conhecido se esta menor experiência é a única razão para a falta de relatos. A avaliação da relação entre o uso de antipsicótico atípico e anormalidades da glicose é complicada devido à possibilidade de um aumento no risco de diabetes mellitus em pacientes com esquizofrenia e ao aumento da incidência de diabetes mellitus na população em geral. Dados esses confundidores, a relação entre o uso de antipsicótico atípico e eventos adversos relacionados a hiperglicemia não é completamente compreendida. Entretanto, estudos epidemiológicos que não incluíram ABILIFY sugerem um aumento do risco de eventos adversos relacionados a hiperglicemia em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos inclusos nestes estudos. Como ABILIFY não estava sendo comercializado na época que esses estudos foram realizados, não é conhecido se o uso de ABILIFY pode ser associado a este aumento de risco. Estimativas precisas de risco para eventos adversos relacionados a hiperglicemia em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos não estão disponíveis.

Pacientes com diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus que iniciaram o tratamento com antipsicóticos atípicos devem ter seu controle glicêmico monitorado regularmente.Pacientes com fatores de risco para diabetes mellitus (por exemplo, obesidade, histórico familiar de diabetes) que iniciaram tratamento com antipsicóticos atípicos devem se submeter a teste de glicemia de jejum no início do tratamento e periodicamente, durante o tratamento. Qualquer paciente tratado com antipsicóticos atípicos deve ser monitorado em relação a sintomas de hiperglicemia, incluindo polidipsia, poliúria, polifagia, e fraqueza. Pacientes que desenvolverem sintomas de hiperglicemia durante o tratamento com antipsicóticos atípicos devem se submeter à teste de glicemia de jejum. Em alguns casos, a hiperglicemia foi resolvida quando o antipsicótico atípico foi descontinuado; entretanto, alguns pacientes necessitam de continuação no tratamento anti-diabético, apesar da descontinuação da droga suspeita.

Hipotensão Ortostática

Devido ao potencial de antagonismo no receptor alfa1-adrenérgico, o Aripiprazol pode estar associado à hipotensão ortostática. A incidência de eventos adversos associados à hipotensão ortostática em cinco estudos de curta duração controlados com placebo em esquizofrenia (n=926) foi: hipotensão ortostática (placebo: 1,0%; Aripiprazol: 1,9%); tontura com mudança de posição (placebo: 0,7%; Aripiprazol: 0,8%); e síncope (placebo: 1,0%: Aripiprazol: 0,6%). A incidência de eventos adversos associados à hipotensão ortostática em estudos de curta duração controlados com placebo em mania bipolar (n=597) foi: hipotensão ortostática (placebo: 0%; Aripiprazol: 0,7%); tontura com mudança de posição (placebo: 0,2%; Aripiprazol: 0,5%); e síncope (placebo: 0,7%: Aripiprazol: 0,3%).

A incidência de alteração ortostática significativa na pressão arterial (definida como uma diminuição de no mínimo 30 mmHg na pressão sangüínea sistólica quando passando da posição supina para posição em pé) para o Aripiprazol não foi estatisticamente diferente do placebo (em esquizofrenia: 14% entre pacientes tratados com Aripiprazol e 12% entre os pacientes tratados com placebo e em mania bipolar: 3% entre pacientes tratados com Aripiprazol e 2% entre os pacientes tratados com placebo).

O Aripiprazol deve ser usado com cautela em pacientes com doença cardiovascular conhecida (história de infarto do miocárdio ou doença cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca ou anormalidades da condução), doença cerebrovascular ou condições que possam predispor pacientes à hipotensão (desidratação, hipovolemia, e tratamento com medicações anti-hipertensivas).

Convulsões

Ocorreram convulsões em 0,1% (1/926) dos pacientes com esquizofrenia tratados com Aripiprazol em estudos de curta duração controlados com placebo. Ocorreram convulsões em 0,3% (1/597) dos pacientes com mania bipolar tratados com Aripiprazol em estudos de curta duração controlados com placebo e 0,2% (1/436) dos pacientes tratados com placebo apresentaram convulsões. Assim como com outras drogas antipsicóticas, o Aripiprazol deve ser usado com cautela em pacientes com história de convulsões ou com condições que diminuam o limiar convulsivo, por ex. Demência de Alzheimer. Condições que diminuam o limiar convulsivo podem ser mais prevalentes na população de 65 anos ou mais.

Regulação da Temperatura Corporal

Prejuízos na habilidade do organismo em aumentar ou reduzir a temperatura corporal central têm sido atribuídos a agentes antipsicóticos, incluindo Aripiprazol. É aconselhável cuidado apropriado ao se prescrever Aripiprazol a pacientes que passarão por condições que possam contribuir para uma elevação da temperatura corporal central, por ex., exercício extenuante, exposição ao calor extremo, administração da medicação concomitante com atividade anticolinérgica, ou condições que levem à desidratação.

Disfagia

A falta de motilidade do esôfago e aspiração têm sido associados ao uso de drogas antipsicóticas. O Aripiprazol e outras drogas antipsicóticas devem ser usados com cautela em pacientes com risco de pneumonia aspirativa (ver: ADVERTÊNCIAS: uso em pacientes com doenças concomitantes).

Suicídio

A possibilidade de tentativa de suicídio é inerente à condição psicótica e transtorno bipolar, portanto, a terapia de pacientes com alto risco deve ser acompanhada de forma rigorosa. Prescrições de ABILIFY devem ser realizadas com a menor quantidade de comprimidos para o bom controle do paciente, de modo a diminuir o risco de superdose.

Potencial para Alterações Cognitivas ou Motoras

Em estudos, de curta duração controlados com placebo, em esquizofrenia, relatou-se sonolência em 10% dos pacientes em uso de ABILIFY, comparado com 8% dos pacientes em uso de placebo. Em estudos de curta duração controlados com placebo, em mania bipolar, relatou-se sonolência em 14% dos pacientes em uso de ABILIFY, comparado com 7% dos pacientes em uso de placebo A sonolência levou à descontinuação da medicação em 0,1% (1/926) dos pacientes em uso de ABILIFY com esquizofrenia e não levou a descontinuação de nenhum paciente com mania bipolar em uso de ABILIFY.

(continua na bula original)

Uso na gravidez de Aripiprazol

Em estudos com animais, Aripiprazol demonstrou toxicidade do desenvolvimento, incluindo possíveis efeitos teratogênicos em ratos e coelhos.

Ratas grávidas foram tratadas com doses orais de 3, 10 e 30 mg/kg/dia [1, 3 e 10 vezes a DHMR em (mg/m2) de Aripiprazol durante o período de organogênese. A gestação foi ligeiramente prolongada na dose de 30mg/kg. O tratamento causou um pequeno atraso no desenvolvimento fetal, conforme evidenciado por uma diminuição do peso fetal (30mg/kg), testículos retidos (30mg/kg), e atraso na ossificação esquelética (10 e 30 mg/kg). Não houve eventos adversos embriofetais ou na sobrevivência do filhote. A prole teve diminuição do peso corporal (10 e 30mg/kg) e aumento na incidência de nódulos hepatodiafragmáticos e hérnia diafragmática na dose 30mg/kg (os outros grupos de doses não foram examinados nestes estudos).(Uma baixa incidência de hérnia diafragmática também foi observada em fetos expostos a 30mg/kg). No pós-natal, abertura vaginal tardia foi observada em doses 10 e 30mg/kg e prejuízos na performance da reprodução (diminuição da taxa de fertilidade, de corpo lúteo, de implantes, e de fetos vivos, e aumento na perda pós-implantação, provavelmente mediada por efeitos na prole feminina) foram observados em dose de 30mg/kg. Alguma toxicidade materna foi observada em dose de 30mg/kg, no entanto, não há evidências que sugerem que esses efeitos no desenvolvimento foram secundários à toxicidade materna.

Coelhas grávidas foram tratadas com doses orais de 10, 30, e 100mg/kg/dia [2, 3, e 11 vezes a exposição humana na dose humana máxima recomendada ? DHMR ? (baseado na AUC) e 6, 19, e 65 vezes a dose humana máxima recomendada ? DHMR ? (em mg/ m2) de Aripiprazol durante o período de organogênese. Diminuição do consumo materno de alimentos e aumentos de aborto foram observados na dose de 100mg/kg. O tratamento causou aumento na mortalidade fetal (100mg/kg), diminuição do peso fetal (30 e 100mg/kg), incidência aumentada de anormalidade do esqueleto (sternebrae fundida em 30 e 100mg/kg) e variações esqueléticas menores (100mg/kg).

Em um estudo no qual os ratos tratados com doses orais de 3, 10, e 30mg/kg/dia [1, 3, e 10 vezes a DHMR ? (em mg/ m2) de Aripiprazol no perinatal e no pós-natal (do 17º dia de gestação até o 21º dia após o parto), leve toxicidade materna e leve prolongamento da gestação foram observados em dose de 30mg/kg. Um aumento dos natimortos e diminuição do peso do filhote (persistindo na idade adulta) e da sobrevivência foram observados nesta dose.

Não há estudos adequados e bem-controlados em mulheres grávidas. Não é conhecido se Aripiprazol pode causar dano fetal quando administrado em mulheres grávidas ou afetar a capacidade de reprodução. O Aripiprazol deve ser usado durante a gravidez, somente se o benefício em potencial compensar o risco em potencial ao feto. As pacientes devem informar ao médico caso fiquem grávidas ou pretendam ficar durante o tratamento com ABILIFY.

Categoria de risco na gravidez: C

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Trabalho de parto

O efeito de Aripiprazol sobre o trabalho de parto não é conhecido.

Uso na lactação

Apesar de Aripiprazol ter sido excretado no leite de ratas durante a lactação, não é conhecido se o Aripiprazol ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Recomenda-se que mulheres recebendo Aripiprazol não amamentem.

Interações medicamentosas de Aripiprazol

Considerando os efeitos primários de Aripiprazol no sistema nervoso central, deve-se usar de cautela quando ABILIFY for administrado em combinação com outras drogas de ação central. O uso concomitante de ABILIFY e álcool deve ser evitado. Devido ao seu antagonismo do receptor alfa-1 adrenérgico, o Aripiprazol tem o potencial de aumentar os efeitos de alguns agentes anti-hipertensivos.

Potencial de outras drogas afetarem ABILIFY

O Aripiprazol não é substrato de enzimas CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, ou CYP2E1. O Aripiprazol também não sofre a glucorunidação direta. Isto sugere que uma interação de Aripiprazol com inibidores ou indutores destas enzimas, ou outros fatores, como tabagismo, seja improvável.

Tanto CYP3A4 como CYP2D6 são responsáveis pelo metabolismo de Aripiprazol. Agentes que induzem CYP3A4 (por exemplo, carbamazepina) podem causar um aumento no clearance de Aripiprazol e diminuir seus níveis sangüíneos. Inibidores de CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol) ou CYP2D6 (por exemplo, quinidina, fluoxetina, ou paroxetina) podem inibir a eliminação de Aripiprazol e causar aumento nos seus níveis sangüíneos.

Cetoconazol: A co-administração de cetoconazol (200 mg/dia por 14 dias) com uma dose única de 15 mg de Aripiprazol aumentou a AUC do Aripiprazol e de seu metabólito em 63% e 77%, respectivamente. O efeito de uma dose maior de cetoconazol (400 mg/dia) não foi estudada. Quando a co-administração de Aripiprazol com cetoconazol ocorrer, a dose de Aripiprazol deve ser reduzida a metade da dose normal. Outros inibidores mais fortes de CYP3A4 (itraconazol) tem efeitos similares e as reduções de dose também são similares, inibidores mais fracos (eritromicina)não foram estudados. Quando o inibidor de CYP3A4 é retirado, a dose de Aripiprazol deve ser aumentada.

Quinidina: A co-administração de dose única de 10 mg de Aripiprazol com quinidina (166 mg/dia por 13 dias), um potente inibidor de CYP2D6, aumentou a AUC de Aripiprazol em 112%, mas diminuiu a AUC do seu metabólito, dehidro-Aripiprazol em 35%. Quando a co-administração de Aripiprazol com quinidina ocorrer, a dose de Aripiprazol deve ser reduzida a metade da dose normal. Outros inibidores de CYP2D6, como fluoxetina ou paroxetina tem efeitos similares, portanto, a redução da dose deve ser feita de maneira similar. Quando o inibidor de CYP2D6 é retirado, a dose de Aripiprazol deve ser aumentada.

Carbamazepina: A co-administração de carbamazepina (200 mg duas vezes ao dia), um potente inibidor de CYP3A4 com Aripiprazol (30 mg uma vez ao dia) resultou em uma diminuição de aproximadamente 70% sobre os valores de Cmáx e AUC tanto de Aripiprazol como de seu metábolito ativo, dehidro-Aripiprazol. Quando carbamazepina for adicionada à terapia com Aripiprazol, a dose de Aripiprazol deve ser dobrada. Aumentos adicionais da dose devem ser baseados em avaliação clínica. Quando carbamazepina for retirada da terapia com Aripiprazol, a dose de Aripiprazol pode ser reduzida.

Nenhum efeito clinicamente significativo de famotidina, valproato ou lítio foi observado sobre a farmacocinética de Aripiprazol.

Potencial de ABILIFY afetar outras drogas

É improvável que Aripiprazol cause interações farmacocinéticas clinicamente importantes com drogas metabolizadas pelas enzimas do citocromo P450. Em estudos in vivo com doses de Aripiprazol de 10 a 30 mg/dia, não houve efeitos significativos sobre o metabolismo dos substratos de CYP2D6 (dextrometorfano), 2C9 (varfarina), 2C19 (omeprazol, varfarina), e 3A4 (dextrometorfano). Adicionalmente, Aripiprazol e o dehidro- Aripiprazol não mostraram potencial de alteração do metabolismo mediado por CYP1A2 in vitro.

Lamotrigina: A co-administração de 10 a 30 mg/dia de Aripiprazol durante 14 dias para pacientes com distúrbio bipolar I, não teve efeito sobre o estado de equilíbrio farmacocinético de 100 mg/dia a 400 mg/dia da lamotrigina, substrato da UDP – glucuronosiltransferase 1A4. Não é necessário ajuste posológico da lamotrigina quando o Aripiprazol é adicionado à terapia.

Dextrometorfano: o Aripiprazol não afeta o metabolismo do dextrometorfano, um substrato modelo da CYP2D6, para seu principal metabólito, dextrorfano. O Aripiprazol também não afetou o metabolismo mediado pela CYP3A4 do dextromertofano para metoximorfano.

Varfarina: o Aripiprazol não afeta a farmacodinâmica ou farmacocinética das varfarinas R e S ou o padrão farmacodinâmico estabelecido pela Taxa Normalizada Internacional (INR), indicando ausência de efeitos clínicos relevantes do Aripiprazol no metabolismo de CYP2C9 e CYP2C19 ou na ligação da varfarina a proteínas plasmáticas de alta afinidade.

Omeprazol: No estado de equilíbrio, Aripiprazol não afetou a farmacocinética de uma dose única de 20 mg de omeprazol, um substrato de CYP2C19, em pacientes sadios.

Lítio: A interação farmacocinética de Aripiprazol com lítio é improvável, já que o lítio não se liga a proteínas plasmáticas, não é metabolizado, e é quase totalmente excretado na urina na forma inalterada. A co-administração de Aripiprazol e lítio não produziu alterações eletroencefalográficas de relevância clínica.

Álcool: Não houve diferenças significativas entre a administração concomitante do Aripiprazol com álcool e do placebo com etanol sobre as habilidades motoras grosseiras ou sobre as respostas aos estímulos em pacientes sadios. Embora estes resultados sustentem a ausência de interação pronunciada de Aripiprazol com etanol, como com a maioria das medicações psicoativas, os pacientes devem ser aconselhados a evitar a ingestão de álcool enquanto estiverem sob tratamento com ABILIFY.

Anormalidades em Exames Laboratoriais

Uma comparação entre o grupo de estudo de 3 a 6 semanas controlados com placebo, não relevou diferenças clinicamente importantes entre os grupos de Aripiprazol e placebo nas proporções de pacientes que apresentaram potencialmente alterações clinicamente significantes na rotina de química sérica, hematologia, ou parâmetros urinários. Do mesmo modo, não houve diferenças na incidência de descontinuação para alteração na química sérica, hematológica ou urinária.

Em um estudo de longo prazo (26 semanas) de esquizofrenia, controlado por placebo, não houve diferenças importantes entre pacientes que receberam Aripiprazol e aqueles que receberam placebo na principal alteração de base em prolactina, glicemia de jejum, triglicerídeos, HDL, LDL e na medida do colesterol total.

Alterações no ECG

Comparações entre grupos em uma análise agrupada de estudos controlados por placebo em esquizofrenia ou mania bipolar não revelaram diferenças significantes entre Aripiprazol e placebo na proporção de pacientes que apresentaram alterações potencialmente importantes nos parâmetros de ECG. O Aripiprazol foi associado com um aumento médio no batimento cardíaco de 5 batimentos por minuto comparado a 1 batimento por minuto entre pacientes com placebo.

Reações adversas / Efeitos colaterais de Aripiprazol

O Aripiprazol foi avaliado em relação à segurança em 8456 pacientes que participaram de estudos pré-comercialização de múltiplas doses, em esquizofrenia, mania bipolar, e demência de Alzheimer, e que tiveram aproximadamente 5635 pacientes-ano de exposição ao Aripiprazol.. Um total de 2442 pacientes foram tratados com Aripiprazol por no mínimo 180 dias e 1667 pacientes tratados com Aripiprazol tiveram no mínimo um ano de exposição.

As condições e duração do tratamento com Aripiprazol incluíram (em categorias sobrepostas) estudos duplo- cego, e estudos abertos, comparativos e não comparativos, estudos com pacientes internados e pacientes em tratamento ambulatorial, estudos com doses flexíveis e fixas, e exposição a curto e longo prazo.

Resultados adversos observados em estudos de curta duração controlados com placebo em pacientes com esquizofrenia

Os resultados a seguir estão baseados em um grupo de cinco estudos controlados com placebo (4 semanas e 6 semanas) em que Aripiprazol foi administrado em doses entre 2 e 30 mg/dia.

Eventos adversos associados com a descontinuação do tratamento em estudos clínicos de curta duração controlados com placebo

De forma geral, houve pouca diferença na incidência de descontinuação devido a eventos adversos entre os pacientes tratados com Aripiprazol (7%) e aqueles tratados com placebo (9%). Os tipos de eventos adversos que levaram à descontinuação foram semelhantes entre os pacientes tratados com Aripiprazol e aqueles tratados com placebo.

Eventos Adversos comumente observados em estudos de curta duração controlados com placebo em pacientes com esquizofrenia

O único evento adverso comumente observado associado ao uso de Aripiprazol em pacientes com esquizofrenia (incidência de 5% ou mais e Aripiprazol incidência pelo menos duas vezes para placebo) foi acatisia (4% placebo; Aripiprazol 8%).

Resultados adversos observados em estudos de curta duração controlados com placebo em pacientes com mania bipolar

Os resultados a seguir estão baseados em um grupo de estudos de 3 semanas, controlados com placebo em mania bipolar, em que Aripiprazol foi administrado em doses de 15 ou 30 mg/dia.

Eventos adversos associados com a descontinuação do tratamento em estudos clínicos de curta duração controlados com placebo

De forma geral, em pacientes com mania bipolar, houve uma pequena diferença na incidência de descontinuação devido a eventos adversos entre os pacientes tratados com Aripiprazol (11%) e aqueles tratados com placebo (9%). Os tipos de eventos adversos que levaram à descontinuação foram semelhantes entre os pacientes tratados com Aripiprazol e aqueles tratados com placebo.

Eventos adversos comumente observados em estudos de curta duração controlados com placebo em mania bipolar

Os eventos adversos comumente observados, associados com o uso de Aripiprazol em pacientes com mania bipolar (incidência maior ou igual a 5% e pelo menos o dobro da incidência com o placebo) são mostrados na tabela 1.

Tabela 1: Eventos adversos comumente observados em estudos de curta duração controlados com placebo em mania bipolar

Porcentagem dos pacientes com eventos adversos

Evento Adverso

Aripiprazol (n=597) Placebo (n=436)

Constipação 13 6

Acatisia 15 3

Sedação 8 3

Tremor 7 3

Inquietação 6 3

Distúrbios Extrapiramidais 5 2

Eventos adversos com incidência maior ou igual a 2% e maior que a do placebo entre pacientes tratados com Aripiprazol em estudos clínicos de curta duração controlados com placebo

A tabela 2 enumera a incidência, arredondada para a porcentagem mais próxima, dos eventos adversos decorrentes do tratamento que ocorreram durante a terapia aguda (até 6 semanas) em esquizofrenia e (até 3 semanas) em mania bipolar, incluindo apenas os eventos que ocorreram em 2% ou mais dos pacientes tratados com Aripiprazol (dose maior ou igual a 2 mg/dia) e para os quais a incidência em pacientes tratados com Aripiprazol foi maior que a incidência em pacientes tratados com placebo.

Tabela 2: Eventos Adversos decorrentes do Tratamento de Estudos de Curta Duração controlados com placebo em pacientes tratados com ABILIFY

Porcentagem de Pacientes que relataram o Evento a

Sistema Orgânico/ Evento Adverso Aripiprazol (n=1523) Placebo (n=849)

Órgãos do sentido

Visão borrada 3 1

Sistema Digestivo

Náusea 16 12

Vômito 12 6

Constipação 11 7

Dispepsia 10 8

Boca seca 5 4

Desconforto abdominal 3 2

Desconforto estomacal 3 2

Hipersecreção salivar 2 1

Geral

Fadiga 6 5

Dor 3 2

Edema periférico 2 1

Musculo-esquelético e tecido conjuntivo

Artralgia 5 4

Dor nas extremidades 4 2

Sistema nervoso

Cefaléia 30 25

Tontura 11 8

Acatisia 10 4

Sedação 7 4

Síndrome Extrapiramidal 6 4

Tremor 5 3

Sonolência 5 4

Distúrbios Psiquiátricos

Ansiedade 20 17

Insônia 19 14

Inquietação 5 3

Sistemas Respiratório, Tórax e Mediastino

Faringite 4 3

Tosse 3 2

Congestão nasal 3 2

Sistema cardiovascular

Hipertensãob 2 1

a Eventos relatados por, no mínimo, 2% dos pacientes tratados com Aripiprazol, exceto os seguintes eventos que apresentaram incidência igual ou menor que placebo: diarréia, dor de dente, dor abdominal superior, dor abdominal, rigidez músculo-esquelética, dor nas costas, mialgia, agitação, transtorno psicótico, dismenorréia f, rash.

b Incluindo pressão arterial aumentada.

f Percentagem total baseada no sexo.

Uma análise de subgrupos da população não revelou qualquer evidência clara da incidência de eventos adversos diferencial com base na idade, sexo ou etnia.

Eventos Adversos Relacionados à Dose

Esquizofrenia

As relações dose resposta para a incidência de eventos adversos decorrentes do tratamento foram avaliados em 4 estudos clínicos, em pacientes com esquizofrenia, comparando várias doses fixas (2, 10, 15, 20, e 30 mg/dia) de Aripiprazol com placebo. Esta análise, estratificada por estudo, indicou que o único evento adverso que mostrou ter relação com a dose, e mais evidente com a de 30 mg, foi sonolência ([incluindo sedaçãoplacebo: 7,1%; dose de 10 mg: 8,5%; dose de 15 mg: 8,7%; dose de 20 mg: 7,5%; dose de 30 mg: 12,6%).

Sintomas Extrapiramidais

Em estudos clínicos de curta duração, controlados com placebo, em esquizofrenia, a incidência de relatos de sintomas extrapiramidais excluindo eventos relacionados à acatisia em pacientes tratados com Aripiprazol foi 13% versus 12% com placebo. Nos estudos de curta duração controlados com placebo em esquizofrenia, a incidência de eventos relacionados à acatisia em pacientes tratados com Aripiprazol foi 8% vs. 4%. Em estudos clínicos de curta duração, controlados com placebo, em mania bipolar, a incidência de relatos de sintomas extrapiramidais excluindo eventos relacionados à acatisia em pacientes tratados com Aripiprazol foi 15% versus 8% com placebo. Nos estudos de curta duração controlados com placebo em mania bipolar, a incidência de eventos relacionados à acatisia em pacientes tratados com Aripiprazol foi 15% vs. 4%. Dados foram coletados objetivamente nestes estudos com a Escala de Simpson Angus (para sintomas extrapiramidais), a Escala de Acatisia de Barnes (para acatisia), e a Escala de Avaliação dos Movimentos Involuntários (para discinesia). Nos estudos de esquizofrenia, os dados coletados objetivamente não mostraram diferença entre Aripiprazol e placebo, com exceção da Escala de Acatisia de Barnes (Aripiprazol: 0,08; placebo: -0,05). Nos estudos de mania bipolar, a Escala de Simpson Angus e a Escala de Acatisia de Barnes mostraram uma diferença significante entre Aripiprazol e placebo (Aripiprazol: 0,61; placebo: 0,03 e Aripiprazol: 0,25; placebo: -0,06). As alterações da Escala de Avaliação dos Movimentos Involuntários foram similares para os grupos Aripiprazol e placebo.

Em um estudo de longa duração (26 semanas) controlado com placebo em esquizofrenia, dados coletados objetivamente através da Escala de Simpson Angus (SAS, para sintomas extrapiramidais), Escala de Acatisia de Barnes (BAS, para acatisia) e Escala de Avaliação de Movimentos Involuntários (AIMS, para discinesias), não mostraram diferença entre Aripiprazol e placebo.

Distonia

Efeito de classe: Os sintomas da distonia, prolongadas contrações anormais de grupos musculares, podem ocorrer em indivíduos suscetíveis durante os primeiros dias de tratamento. Os sintomas incluem: espasmo da musculatura do pescoço, algumas vezes progredindo para aperto na garganta, dificuldade em engolir, dificuldade respiratória, e/ou protrusão da língua. Embora estes sintomas podem ocorrer em doses baixas, eles ocorrem mais freqüêntemente e com maior gravidade com elevada potência, em doses maiores de antipsicóticos de primeira geração. Um risco elevado de distonia aguda é observada no sexo masculino e faixas etárias mais jovens.

Ganho de Peso

Em estudos de 4 a 6 semanas em esquizofrenia, houve uma pequena diferença no ganho de peso entre Aripiprazol e placebo (0,7kg versus ?0,05kg, respectivamente), assim como uma diferença na proporção de pacientes que tiveram um critério de ganho de peso maior ou igual a 7% do peso corpóreo (Aripiprazol: 8% comparado a placebo: 3%).

Em estudos de 3 semanas em mania, a média de ganho de peso entre Aripiprazol e placebo foi 0,0kg versus ?0,2kg, respectivamente. A proporção de pacientes que tiveram um critério de ganho de peso maior ou igual a 7% do peso corpóreo foi 3% (Aripiprazol) comparado a 2% (placebo).

A tabela 3 mostra a alteração de peso durante um estudo de longa duração controlado com placebo, de 26 semanas com Aripiprazol, incluindo tanto a alteração média do peso em relação à linha de base quanto a proporção de pacientes que apresentou ganho de peso corporal maior ou igual 7% do peso na linha de base, categorizadas pelo IMC de base.

(continua na bula original)

Aripiprazol – Posologia

Esquizofrenia

Adultos

Recomenda-se que a dose inicial de ABILIFY seja 10 mg ou 15 mg, administrada uma vez ao dia, independentemente das refeições. Doses entre 10 e 30 mg/dia foram estabelecidas como eficazes nos estudos clínicos, sendo 30 mg/dia a dose mais alta sistematicamente avaliada nos estudos clínicos. Os aumentos das dosagens não devem ser feitos antes de duas semanas, que é o período necessário para que se atinja estado de equilíbrio.

Dose para Populações Especiais

Em geral, não é necessário ajuste de dose de ABILIFY baseado na idade, sexo, raça, tabagismo, função hepática ou renal dos pacientes. (ver: FARMACOLOGIA CLÍNICA: Farmacocinética)

Uso Pediátrico e em Adolescentes

A segurança e eficácia de ABILIFY para o tratamento de esquizofrenia em pacientes pediátricos e adolescentes menores de 18 anos não foram estabelecidas.

Uso Geriátrico

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com 65 anos ou mais de idade. Porém, experimentos com esta população de pacientes são limitados.

Pacientes tomando medicamentos metabolizados por CYP2D6 ou CYP3A4

Ajuste de dosagem para pacientes utilizando Aripiprazol e potenciais inibidores de CYP3A4:

Quando ocorre administração concomitante de cetoconazol com Aripiprazol, a dose de Aripiprazol deve ser reduzida à metade da dose usual. Quando o inibidor de CYP3A4 for retirado, a dose de Aripiprazol deve ser aumentada.

Ajuste de dosagem para pacientes utilizando Aripiprazol e potenciais inibidores de CYP2D6:

Quando ocorre administração concomitante de potenciais inibidores de CYP2D6 (por exemplo: quinidina, fluoxetina, paroxetina) com Aripiprazol, a dose de Aripiprazol deve ser reduzida a pelo menos à metade da dose usual. Quando o inibidor de CYP2D6 for retirado, a dose de Aripiprazol deve ser aumentada. Ajuste de dosagem para pacientes utilizando Aripiprazol e potenciais indutores de CYP3A4:

Quando um potencial indutor de CYP3A (por exemplo, carbamazepina) é adicionado à terapia com Aripiprazol, a dose deste deve ser dobrada (para 20 ou 30 mg). Aumentos adicionais da dose de Aripiprazol devem ser baseados na avaliação clínica. Quando carbamazepina é retirada da terapia de combinação, a dose de Aripiprazol deve ser reduzida.

Terapia de Manutenção

Embora não haja evidências suficientes que informem quanto tempo um paciente tratado com Aripiprazol poderia permanecer em tratamento, a avaliação sistemática de pacientes com esquizofrenia que estiveram estáveis com o uso de outras medicações antipsicóticas por períodos de 3 meses ou mais, tiveram estas medicações retiradas e substituídas por ABILIFY 15mg/dia e foram observados quanto a recaídas por 26 semanas, demonstrou um benefício deste tratamento de manutenção (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA: Resultados de Eficácia). Os pacientes devem ser periodicamente reavaliados para determinar a necessidade de tratamento de manutenção.

Troca de Outros Antipsicóticos

Nenhum dado foi sistematicamente coletado para avaliar especificamente pacientes com esquizofrenia em troca de outros antipsicóticos para o tratamento com ABILIFY, ou sobre a administração concomitante de ABILIFY com outros antipsicóticos.

Enquanto a retirada imediata do atual esquema antipsicótico possa ser aceitável para alguns pacientes com esquizofrenia, para outros pode ser mais apropriada a retirada gradual. Em todos os casos, o período de sobreposição da administração dos antipsicóticos deve ser minimizado.

Mania Bipolar

Adultos

O tratamento com Aripiprazol de pacientes com episódios de mania aguda associados com Transtorno Bipolar tipo I deve ser iniciado com dose de 15 mg/dia ou 30mg/dia, administrada uma vez ao dia, independentemente das refeições. Ajustes de dose, se indicados, devem ocorrer em intervalos de no mínimo 24 horas. A eficácia (3 a 12 semanas) foi demonstrada, em estudos clínicos, em doses entre 15 a 30 mg ao dia. A segurança de doses acima de 30 mg ao dia não foi avaliada em estudos clínicos. Dose em Populações Especiais

Ajustes de dose não são indicados de forma rotineira com base na idade, sexo, raça, ou insuficiência renal ou hepática (ver: FARMACOLOGIA CLÍNICA)

Terapia de Manutenção

Embora não exista evidências suficientes para afirmar quanto tempo um paciente tratado com Aripiprazol poderia permanecer em tratamento, os pacientes adultos com Transtorno Bipolar tipo I que foram sintomaticamente estáveis com ABILIFY (15 ou 30 mg/dia com uma dose inicial de 30 mg/dia), durante pelo menos 6 semanas consecutivas e, em seguida, randomizados para ABILIFY comprimidos (15 ou 30 mg/dia) ou placebo e monitorados para a recaída, demonstaram um benefício na manutenção do tratamento. Embora geralmente seja aceito que o tratamento farmacológico, além de uma resposta aguda em mania, seja desejável, tanto para a manutenção da resposta inicial como para a prevenção de novos episódios maníacos, não existem dados obtidos sistematicamente para a utilização de Aripiprazol no tratamento a longo prazo (além de 6 semanas). Os prescritores que optem pelo tratamento com ABILIFY por longos períodos, ou seja, mais de 6 semanas, devem reavaliar periodicamente a necessidade do tratamento.

Superdosagem

Em estudos clínicos e experiência pós comercialização, a superdose aguda intencional ou acidental foi identificada em pacientes que utilizaram doses até 1260 mg ou maior com nenhuma fatalidade. Os sinais e sintomas observados com a superdose de Aripiprazol incluíram letargia, aumento da pressão arterial, taquicardia, vômito e sonolência. Dentre os pacientes que foram avaliados em ambiente hospitalar, não houve relatos de alterações em sinais vitais, avaliações laboratoriais, ou ECG. Durante a experiência pós-comercialização, os sinais e sintomas potencialmente importantes observados em pacientes adultos que tiveram uma superdose de Aripiprazol em doses até 1260 mg, incluíram aumento da pressão sanguínea, sonolência, taquicardia e vômitos. Adicionalmente, relatos de superdose acidental com Aripiprazol (doses até 195 mg) em crianças foram recebidos com nenhuma fatalidade. Os sinais e sintomas potencialmente sérios incluíram sonolência e perda transitória de consciência com recuperação.

Tratamento da superdose

Não há informações específicas disponíveis sobre o tratamento da superdose de Aripiprazol. Em caso de superdose, deve ser realizado um eletrocardiograma e se houver prolongamento do intervalo QTc, deve ser realizada monitorização cardíaca. Caso contrário, o controle da superdose pode se concentrar na terapia de suporte, manutenção adequada das vias aéreas, oxigenação e ventilação, e tratamento sintomático. O paciente deve ficar sob supervisão médica e monitorização até recuperação.

Carvão ativado: no caso de superdose de ABILIFY, uma administração precoce de carvão ativado pode ser útil em parte para prevenir a absorção de Aripiprazol. A administração de 50 g de carvão ativado, uma hora após uma dose única de 15 mg por via oral de Aripiprazol diminuiu a AUC e Cmáx de Aripiprazol 51% e 41%, respectivamente.

Hemodiálise: embora não haja informações do efeito da hemodiálise no tratamento de superdose com Aripiprazol, é improvável que a hemodiálise seja útil no tratamento de superdose, considerando que o Aripiprazol está altamente ligado a proteínas plasmáticas.

Características farmacológicas

Descrição:

ABILIFY (Aripiprazol) é um agente psicotrópico que apresenta propriedades farmacológicas e estrutura química únicas, que diferem dos agentes antipsicóticos atuais.

Quimicamente, o Aripiprazol é o 7-[4-4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil-butoxi -3,4-dihidrocarbostiril. A fórmula empírica é C23H27Cl2N3O2 e o seu peso molecular é 448,39.

Sua estrutura química é a seguinte:

Farmacologia clínica

Mecanismo de ação e Farmacodinâmica

O mecanismo de ação de Aripiprazol, assim como de outras drogas que têm eficácia na esquizofrenia e na desordem bipolar, é desconhecido. Acredita-se que a eficácia do Aripiprazol seja mediada através da combinação do agonismo parcial nos receptores D2 de dopamina e 5-HT1A de serotonina, e do antagonismo dos receptores 5-HT2A de serotonina. Interações com outros receptores que não os subtipos de receptores de dopamina e serotonina podem explicar alguns dos outros efeitos clínicos do Aripiprazol.

O Aripiprazol exibiu alta afinidade pelos receptores D2 e D3 de dopamina e 5-HT1A e 5-HT2A de serotonina (valores Ki de 0,34; 0,8; 1,7 e 3,4 nM, respectivamente) e moderada afinidade pelos receptores D4 de dopamina, 5-HT2C e 5-HT7 de serotonina, alfa-1 adrenérgico e H1 de histamina (valores Ki de 44, 15, 39, 57 e 61nM respectivamente). O Aripiprazol funcionou como um agonista parcial do receptor D2 de dopamina, exibindo propriedades antagonistas em modelos animais de hiperatividade dopaminérgica e propriedades agonistas em modelos animais de hipoatividade dopaminérgica. O Aripiprazol também mostrou ser um agonista parcial do receptor 5- HT1A de serotonina e antagonista do receptor 5-HT2A de serotonina, e exibiu ainda uma moderada afinidade pelo sítio de recaptação de serotonina (K i = 98 nM), além de baixa afinidade por receptores muscarínicos (CI50 maior que 1000nM).

Farmacocinética

A atividade do ABILIFY é principalmente devido à droga inalterada, o Aripiprazol, e em menor extensão ao seu principal metabólito, dehidro-Aripiprazol, que mostrou ter afinidade pelos receptores D2 semelhante ao composto inalterado, representando 40% da exposição da droga inalterada no plasma. As meias-vidas médias de eliminação do Aripiprazol e dehidro-Aripiprazol estão em torno de 75 e 94 horas, respectivamente. As concentrações plasmáticas de estado de equilíbrio são atingidas em 14 dias após a administração de ambas as porções ativas. O acúmulo de Aripiprazol é previsível a partir da farmacocinética de dose única. A farmacocinética do Aripiprazol, no estado de equilíbrio é proporcional à dose. A eliminação de Aripiprazol ocorre principalmente através do metabolismo hepático, envolvendo duas isoenzimas do citocromo P 450, a CYP2D6 e CYP3A4. Não há variação diurna da disposição de Aripiprazol e seu metabólito ativo dehidro-Aripiprazol. Absorção: o Aripiprazol é bem absorvido, com pico de concentração plasmática ocorrendo entre 3 e 5 horas após a administração oral de ABILIFY. A biodisponibilidade oral absoluta dos comprimidos de ABILIFY é 87%, não sendo afetada pela administração concomitante de alimentos.

Distribuição: o Aripiprazol é amplamente distribuído, com volume de distribuição médio de 4,9 L/kg. Nas concentrações terapêuticas, a ligação do Aripiprazol às proteínas séricas, principalmente a albumina, é maior que 99%. O Aripiprazol não alterou a farmacocinética ou farmacodinâmica da varfarina, a qual tem alta ligação às proteínas plasmáticas, sugerindo que o deslocamento da varfarina da proteína não ocorreu.

Metabolismo: o Aripiprazol é extensivamente metabolizado pelo fígado através de múltiplas vias de biotransformação, sofrendo metabolismo pré-sistêmico mínimo. O Aripiprazol é metabolizado principalmente por três vias de biotransformação: desidrogenação, hidroxilação, e N-dealquilação. Baseado em estudos in vitro, as enzimas CYP3A4 e CYP2D6 são responsáveis pela desidrogenação e hidroxilação do Aripiprazol, e a N-dealquilação é catalisada por CYP3A4. O Aripiprazol é a porção predominante da droga na circulação sistêmica; no estado de equilíbrio, o metabólito ativo dehidro-Aripiprazol representa aproximadamente 40% da área sob a curva (AUC) de Aripiprazol no plasma.

A co-administração de ABILIFY com inibidores conhecidos do CYP2D6 como a quinidina em indivíduos metabolizadores extensivos, resulta em um aumento de 112% na exposição plasmática de Aripiprazol, sendo necessário ajuste de dose (ver: INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Eliminação: Após uma dose oral única de Aripiprazol marcado com 14C, aproximadamente 25% e 55% da radioatividade administrada foi recuperada inalterada na urina e nas fezes, respectivamente. Menos de 1% de Aripiprazol inalterado foi excretado na urina e aproximadamente 18% da dose oral foi recuperada nas fezes. O clearance total de Aripiprazol, que é principalmente hepático, é 0,7 mL/min/kg.

Populações Especiais

A farmacocinética do Aripiprazol em populações especiais está descrita abaixo. Idosos: Não houve diferenças na farmacocinética do Aripiprazol entre pacientes idosos sadios (65 anos ou mais) e pacientes adultos jovens (18-64 anos). Também não foi detectado qualquer efeito da idade em uma análise populacional da farmacocinética em pacientes esquizofrênicos. (ver: Advertência: Aumento da Mortalidade em Pacientes Idosos com Psicose associada à Demência e Uso Geriátrico). Sexo: Tanto a Cmáx como a AUC de Aripiprazol e seu metabólito ativo, dehidro-Aripiprazol, são 30 a 40% mais altos em mulheres que em homens, e correspondentemente, o clearance oral aparente do Aripiprazol é menor em mulheres. Estas diferenças, entretanto, são explicadas pela diferença no peso corpóreo (25%) entre homens e mulheres. Portanto, não é recomendado ajuste de dose baseado no sexo.

Raça: Não foi conduzido nenhum estudo farmacocinético específico para investigar os efeitos da raça sobre o Aripiprazol. Uma avaliação de farmacocinética na população não revelou evidências clinicamente relevantes relacionadas à raça na farmacocinética do Aripiprazol. Portanto não é recomendado ajuste de dose baseado na raça.

Fumantes: Baseado em estudos in vitro utilizando enzimas hepáticas humanas, o Aripiprazol não é um substrato para CYP1A2 e também não sofre glicuronidação direta. Portanto, o tabagismo não deve ter efeito na farmacocinética do Aripiprazol. Em concordância com estes resultados in vitro, a avaliação da farmacocinética na população não revelou qualquer diferença farmacocinética relevante entre fumantes e não-fumantes. Não é recomendado ajuste posológico.

Insuficiência renal: Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina menor que 30mL/min), a Cmáx de Aripiprazol (dada em uma dose única de 15 mg) e de dehidro-Aripiprazol aumentaram 36% e 53% respectivamente, mas a AUC foi 15% menor para o Aripiprazol e 7% maior para dehidro-Aripiprazol. A excreção renal de Aripiprazol inalterado e do dehidro-Aripiprazol é menor que 1% da dose. As características farmacocinéticas de Aripiprazol e dehidro-Aripiprazol mostraram ser semelhantes em pacientes adultos com insuficiência renal grave e em voluntários jovens sadios. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática: Em um estudo com dose única (15 mg de Aripiprazol) em indivíduos com variados graus de cirrose hepática (classes Child- Pugh A, B e C), a AUC de Aripiprazol comparada a de pacientes saudáveis aumentou em 31% na insuficiência hepática leve, 8% na insuficiência hepática moderada e diminuiu 20% na insuficiência hepática grave. Nenhuma destas diferenças necessitou ajuste de dose.

Um estudo com pacientes adultos com variados graus de cirrose hepática não revelou um efeito significativo da insuficiência hepática sobre a farmacocinética de Aripiprazol e dehidro-Aripiprazol.

Resultados de eficácia

Esquizofrenia

A eficácia de ABILIFY no tratamento da esquizofrenia foi avaliada em cinco estudos de curta duração (4 e 6 semanas), controlados com placebo, com pacientes internados com recidiva aguda, que preenchiam os critérios do DSM-III/IV para esquizofrenia. Quatro destes cinco estudos incluíram também um grupo de controle ativo com risperidona (um estudo) ou haloperidol (dois estudos). Estes estudos não foram desenhados para uma comparação entre ABILIFY e os comparadores ativos.

Em quatro estudos positivos para ABILIFY, foram usados quatro instrumentos para avaliar sinais e sintomas psiquiátricos. A Escala da Síndrome Positiva e Negativa (PANSS) é um inventário de vários itens de psicopatologia geral usado para avaliar os efeitos do tratamento farmacológico em esquizofrenia. A subescala positiva da PANSS é um subgrupo de itens dentro da PANSS que avalia sete sintomas positivos da esquizofrenia (delírios, desorganização conceitual, alucinação, excitação, grandiosidade, desconfiança/ perseguição, e hostilidade). A subescala negativa da PANSS é um subgrupo de itens dentro da PANSS que avalia sete sintomas negativos da esquizofrenia (embotamento afetivo, apatia, contato pobre, isolamento, dificuldade de pensamento abstrato, falta de espontaneidade/ fluência de discurso, pensamento estereotipado). A avaliação pela Impressão Clínica Global (CGI) reflete a impressão de um observador hábil, altamente familiar com as manifestações da esquizofrenia, sobre o estado clínico geral do paciente.

Estudo 1: Em um estudo de 4 semanas, (n=414) comparando duas doses fixas de ABILIFY (15 ou 30mg/dia) e haloperidol (10mg/dia) com placebo, ambas as doses de ABILIFY foram superiores ao placebo na pontuação total da PANSS, subescala positiva da PANSS e na escala CGI-gravidade. Adicionalmente, a dose de 15mg/dia foi superior ao placebo na subescala negativa da PANSS.

Estudo 2: Em um estudo de 4 semanas, (n=404) comparando duas doses fixas de ABILIFY (20 ou 30mg/dia) e risperidona (6mg/dia) com placebo, ambas as dose de ABILIFY foram superiores ao placebo na pontuação total da PANSS, na subescala positiva da PANSS, na subescala negativa da PANSS e na escala CGI-gravidade.

Estudo 3: Em um estudo de 6 semanas, (n=420) comparando três doses fixas de ABILIFY (10, 15 ou 20 mg/dia) com placebo, todas as três doses de ABILIFY foram superiores ao placebo na pontuação total da PANSS, subescala positiva da PANSS e na subescala negativa da PANSS.

Estudo 4: Em um estudo de 6 semanas (n = 367) comparando três doses fixas de ABILIFY (2, 5 ou 10 mg / dia) com placebo, a dose de 10 mg de ABILIFY foi superior ao placebo na pontuação total da PANSS, a medida de desfecho primário do estudo. As doses de 2 mg e 5 mg não foram superiores ao placebo na medida de desfecho primário.

Estudo 5: Em um estudo de 4 semanas (n=103) comparando ABILIFY em uma variação de 5 a 30 mg/dia ou haloperidol 5 a 20 mg/dia com placebo, haloperidol mostrou-se superior ao placebo na Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica (BPRS), um inventário de vários itens de psicopatologia geral tradicionalmente usado para avaliar os efeitos do tratamento farmacológico em psicoses, e em uma análise baseada na escala CGI-gravidade, as medidas primárias para este estudo. ABILIFY foi significativamente diferente do placebo somente na análise baseada na escala CGI-gravidade.

Desta maneira, a eficácia das doses 10 mg, 15 mg, 20 mg e 30 mg diárias foi estabelecida em dois estudos para cada dose. Não houve evidência em nenhum estudo de que grupos tratados com maiores doses tivessem qualquer vantagem sobre grupos tratados com menores doses.

A análise dos subgrupos da população não revelou qualquer evidência de responsividade diferente com base na idade, sexo, ou raça.

Estudo de 26 semanas versus placebo

Um estudo de longa duração incluiu 310 pacientes esquizofrênicos que estavam estáveis do ponto de vista de sintomas com o uso de outras medicações antipsicóticas há pelo menos 3 meses. Estes pacientes tiveram suas medicações retiradas e foram randomizados para ABILIFY 15mg ou placebo, para avaliação de recaída ao longo de 26 semanas. A recaída foi definida como um escore da CGI-Melhora >= 5 (piora mínima), escore >= 5 (moderadamente grave) no item de hostilidade ou atitude não-cooperativa da PANSS, ou como um aumento >= 20% na PANSS total. Como resultado, os pacientes recebendo ABILIFY 15mg tiveram um tempo significantemente maior para ocorrência de recaída comparados aos pacientes recebendo placebo, ao longo de 26 semanas. Além disso, neste estudo, o Aripiprazol proporcionou melhora significantemente maior na manutenção do efeito em comparação ao placebo.

Mania Bipolar

A eficácia de ABILIFY no tratamento dos episódios de mania aguda foi estabelecida em dois estudos controlados com placebo de 3 semanas em pacientes hospitalizados e em um estudo de 12 semanas, com controle ativo, em pacientes ambulatoriais e hospitalizados, que preenchiam os critérios do DSM-IV para Transtorno Bipolar tipo I com episódios maníacos ou mistos. Estes estudos incluíram pacientes com ou sem sintomas psicóticos, e pacientes cicladores rápidos ou não.

O instrumento primário utilizado para avaliação dos sintomas maníacos foi a escala de avaliação de sintomas maníacos Young Mania Rating Scale (Y-MRS), uma escala de 11 itens de avaliação clínica tradicionalmente utilizada para avaliar o grau de sintomatologia maníaca em uma faixa de 0 (sem sinais ou sintomas maníacos) a 60 (pontuação máxima). Instrumentos secundários chave incluiram a versão bipolar da escala de impressão clínica global Clinical Global Impression ? Bipolar (CGI-BP).

Em dois estudos positivos controlados com placebo de 3 semanas (n=268; n=248) que avaliaram ABILIFY 15 ou 30mg/dia uma vez ao dia, ABILIFY foi superior ao placebo na redução do Escore Total da Y-MRS e Escore de Gravidade de Doença da CGI-BP (mania).

Um estudo foi conduzido em pacientes que preenchiam os critérios DSM-IV para Transtorno Bipolar tipo I com episódio maníaco ou misto recente. A primeira fase deste estudo foi um período aberto de estabilização em que pacientes hospitalizados ou ambulatoriais estiveram clinicamente estáveis com ABILIFY (15 mg/dia ou 30 mg/dia, com dose inicial de 30 mg/dia) por 6 semanas consecutivas. 161 pacientes ambulatoriais foram randomizados em seguida, de modo duplo-cego, com a mesma dose de ABILIFY que estava sendo administrada no final do período de estabilização ou placebo. Estes pacientes foram então monitorados para recaída maníaca ou depressiva. Durante a fase de randomização, ABILIFY foi superior ao placebo em relação ao tempo de recaídas afetivas combinadas (maníaco e depressivo), a medida primária de resultados para este estudo. A maioria desses surtos foram devido episódios de mania e em menor número, episódios depressivos. Não há dados suficientes para saber se ABILIFY é eficaz em retardar o tempo para ocorrência de depressão em pacientes com Transtorno Bipolar I. Uma análise de subgrupos da população não revelou qualquer evidência clara da responsividade diferencial com base na idade e sexo, no entanto, houve número de pacientes insuficientes em cada um dos grupos étnicos para avaliar adequadamente as diferenças inter-grupos.

Modo de usar

ABILIFY pode ser administrado independente das refeições, uma vez que biodisponibilidade oral de ABILIFY não é afetada pela presença de alimentos.

Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Uso Geriátrico

Dos 8456 pacientes tratados com Aripiprazol em estudos clínicos, 1000(12%) tinham 65 anos ou mais e 794 (9%) tinham 75 anos ou mais. A maioria (87%) dos 1000 pacientes foi diagnosticada com Demência de Alzheimer. Estudos de Aripiprazol controlados com placebo em esquizofrenia ou mania bipolar não incluíram número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se esta população responde diferentemente em relação aos pacientes jovens. Entretanto, não houve efeito da idade na farmacocinética de uma dose única de 15 mg de Aripiprazol. O clearance de Aripiprazol diminuiu 20% em pacientes idosos (65 anos ou mais) quando comparados a pacientes jovens (18 a 64 anos), mas não houve efeito detectável da idade sobre a análise farmacocinética dos pacientes com esquizofrenia.

Estudos em pacientes idosos com psicose associada à Doença de Alzheimer sugeriram que pode haver um perfil de tolerabilidade diferente nesta população quando comparada aos pacientes jovens com esquizofrenia. (ver: Eventos Adversos Cerebrovasculares, Incluindo AVC, em Pacientes Idosos com Psicose associada à Demência e Aumento da Mortalidade em Pacientes Idosos com Psicose associada à Demência). A segurança e eficácia de ABILIFY no tratamento de pacientes com psicose associada com demência de Alzheimer ainda não foi estabelecida. Se o médico prescritor optar por tratar estes pacientes com ABILIFY, deve monitorá-lo).

Uso pediátrico

Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia em crianças e adolescentes menores de 18 anos.

Armazenagem

ABILIFY deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Dizeres legais

Reg. MS 1.0180.0279

Farm. Bioq. Resp.: Dra. Tathiane Aoqui de Souza

CRF-SP no26.655

Importado por, Distribuído por:

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.

Rua Carlos Gomes, 924 – Santo Amaro – São Paulo – SP

CNPJ 56998982/0001-07 – Indústria Brasileira

Fabricado por:

Bristol-Myers Squibb Manufacturing Company

Humacao Porto Rico

Embalado por: Bristol-Myers Squibb Australia Pty. Ltd.

Victoria – Austrália

Produto Sob Licença de Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.

Data da bula

Jun 16 2009 12:00AM

Bula Aristopramida

Laboratório

Ariston

Referência

Metoclopramida

Apresentação de Aristopramida

emb. c/ 100 amp. de 2ml.